Metilfenidat

Metílfenidát je psihostimulans, ki deluje kot zaviralec ponovnega privzema dopamina in noradrenalina in se uporablja pri zdravljenju motnje aktivnosti in pozornosti^[3] in narkolepsije. Učinkovino preučujejo v kliničnih študijah že več kot 50 let in za zdravljenje motnje aktivnosti in pozornosti obstajajo številni dokazi o varnosti in učinkovitosti.^[4]

Metilfenidat

Klinični podatki
Blagovne znamke	Concerta, Methylin, Ritalin, Medikinet, Equasym XL, Quillivant XR, Metadate
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682188
Licenčni podatki	ZDA FDA: Methylphenidate
Nosečnostna kategorija	AU: B3 ZDA: C (možna škodljivost)
Zasvojljivost	telesna: je ni psihološka: zmerna
Odvisnost	Moderate
Način uporabe	peroralno, intravensko, transdermalno, inhalacijsko
Oznaka ATC	N06BA04 (WHO)
Pravni status
Pravni status	AU: S8 (kontrolirano) CA: Seznam III DE: Priloga II (Prepovedano) UK: Class B ZDA: Seznam II ℞ (Le na recept)
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	okoli 30 % (od 11 do 52 %)
Vezava na beljakovine	10–33 %
Presnova	jetrna (80 %), predvsem z encimom CES1A1
Razpolovni čas	2–3 h[1]
Izločanje	s sečem (90 %)
Identifikatorji
IUPAC ime metil 2-fenil-2-(piperidin-2-il)acetat
Številka CAS	113-45-1
PubChem CID	4158
IUPHAR/BPS	7236
DrugBank	DB00422
ChemSpider	4015
UNII	207ZZ9QZ49
KEGG	D04999
ChEBI	CHEBI:6887
ChEMBL	ChEMBL796
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5023299
ECHA InfoCard	100.003.662
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C14H19NO2
Mol. masa	233,31 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image
Tališče	74 °C [2]
Vrelišče	136 °C [2]
SMILES O=C(OC)C(C1CCCCN1)C2=CC=CC=C2
InChI InChI=1S/C14H19NO2/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7-8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3 Key:DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N

V Evropski uniji je na tržišču od leta 1950 pod različnimi imeni (Ritalin, Concerta, Equasim, Medikinet, Rubifen ...).^[5] Njegova uporaba se je razširila v 90. letih dvajsetega stoletja, ko se je uveljavila diagnoza motnje aktivnosti in pozornosti.^[6][7] Med letoma 2007 in 2012 se je predpisovanje metilfenidata v Veliki Britaniji na primer povečalo za 50 % in v letu 2013 se je uporaba tega zdravila na svetovni ravni povečala na 2,4 milijonov odmerkov, kar predstavlja 66-odstotno povečanje v primerjavi s predhodnim letom. 80 % svetovne porabe doprinesejo Združene države Amerike.^[8][9]

Za motnjo aktivnosti in pozornosti in sorodne motnje povezujejo s premajhno dejavnostjo dopamina in noradrenalina v možganih, predvsem v prefrontalni skorji, ki sodeluje med drugim pri besednem sklepanju, reševanju problemov, načrtovanju, kognitivni inhibiciji ...^[10][11] Mehanizem delovanja metilfenidata temelji na zaviranju ponovnega privzema kateholaminov, zlasti dopamina, nazaj v živčne končiče. Zavira namreč prenašalne beljakovine za dopamin in noradrenalin, kar poveča njuno koncentracijo v sinaptični špranji in s tem delovanje obeh živčnih prenašalcev. Hkrati pa metilfenidat deluje tudi kot agonist na serotoninskih receptorjih 5-HT_1A.^[12]

Mehanizem delovanja

Delovanje metilfenidata je povezano z zaviranjem ponovnega privzema dopamina in noradrenalina v presinaptične nevrone v prefrontalnem korteksu, zato je posledično povečana koncentracija monoaminov (dopamina in noradrenalina) v zunajnevronskem prostoru (sinaptični špranji).^[13]

Uporaba

Metilfenidat je psihostimulans, ki deluje tako, da povečuje aktivnost osrednjega živčevja.^[14] Povzroča povečano budnost in pozornost ter zmanjša utrujenost.^[15] Kratkoročne koristi zdravljenja in stroškovna učinkovitost so izkazane.^[16][17] Uporablja se za zdravljenje motnje aktivnosti in pozornosti pri otrocih, starih šest let ali več. Uporablja se kot del celovitega programa zdravljenja motnje, kadar samo korektivni ukepi ne zadostujejo. Celovit program običajno vključuje še psihološke, izobraževalne in socialne ukrepe.^[18] Nenamensko se uporablja tudi za zdravljenje bipolarne motnje in hude depresivne motnje, ki se ne odzivata na druge oblike zdravljenja.^[19]

Metaanalize in sistemski pregledi slik z magnetno resonanco, so pokazali tudi na dolgoročne učinke zdravljenja motnje aktivnosti in pozornosti s psihostimulansi, kot so amfetamini in metilfenidat. Zmanjšajo se namreč anomalije v strukturi in delovanju možganov, značilne za bolnike s to boleznijo.^[20][21][22] Pregledi raziskav so nadalje ugotovili varnost in učinkovitost dolgotrajne uporabe psihostimulansov pri motnji aktivnosti in pozornosti.^[23][24] V nadzorovanih kliničnih raziskavah je uporaba amfetaminov in metilfenidata pokazala učinkovitost in varnost tudi pri neprekinjeni večletni uporabi zdravila.^[24][25]

Metilfenidat je izkazal tudi učinkovitost pri narkolepsiji, ki spada med kronične motnje spanca. Učinkovito poveča budnost, pozornost in zmogljivost.^[26] Kljub učinkovitosti pa zmogljivosti bolnikov ne poveča na raven posameznikov, ki nimajo narkolepsije.^[27]

Neželeni učinki

Pogosti kratkotrajni neželeni učinki metilfenidata so motnje spanja, pomanjkanje teka, neješčnost (anoreksija) ter zmanjšanje telesne teže, manj pogosti pa tahikardija, povečanje krvnega tlaka, glavobol in prebavne motnje. Pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi se uporaba stimulansov ne priporoča, razen v primerih, kadar korist presega tveganje.^[28] Metilfenidat lahko poslabša tudi nekatere psihiatrične motnje, na primer depresijo, samomorilne misli, sovražnost, psihoze in manijo.^[5]

Sklici

1. Kimko, HC; Cross, JT; Abernethy, DR (december 1999). »Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate«. Clinical pharmacokinetics. 37 (6): 457–70. doi:10.2165/00003088-199937060-00002. PMID 10628897.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
2. »Chemical and Physical Properties«. Methylphenidate. Pubchem Compound. National Center for Biotechnology Information. Pridobljeno 24. junija 2014.
3. http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5526712/metilfenidat?dictionaries=95&query=metilfenidat&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 29. 12. 2015.
4. http://www.patient.info/health/attention-deficit-hyperactivity-disorder-leaflet
5. http://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/SRZH/Arhiv_starejsih_objav/Metilfenidat_Objava2009-02-09.pdf Sporočilo za javnost glede zdravil, ki vsebujejo metilfenidat, JAZMP, 5. 2. 2009, vpogled: 3. 1. 2016.
6. Diller, Lawrence (1999). Running on Ritalin. ISBN 978-0553379068.
7. Lange KW; Reichl S; Lange KM; Tucha L; Tucha O (2010). »The history of attention deficit hyperactivity disorder«. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders. 2 (4): 241–255. doi:10.1007/s12402-010-0045-8. PMC 3000907. PMID 21258430.
8. http://www.bbc.com/news/health-23674235
9. »arhivska kopija«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 21. septembra 2017. Pridobljeno 29. decembra 2015.
10. »Functional Roles of Norepinephrine and Dopamine in ADHD: Dopamine in ADHD«. Medscape. 2006. Pridobljeno 8. oktobra 2013.
11. Arnsten AF; Li BM (2005). »Neurobiology of Executive Functions: Catecholamine Influences on Prefrontal Cortical Functions«. Biological Psychiatry. 57 (11): 1377–84. doi:10.1016/j.biopsych.2004.08.019. PMID 15950011.
12. »The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor«. Pharmazie. 64: 123–5. Februar 2009. PMID 19322953.
13. Štuhec, M.: Hiperkinetični sindrom: Od epidemiologije do zdravljenja z zdravili. Farmacevtski vestnik, številka 2, 2015 : 177-184.
14. Markowitz JS; Logan BK; Diamond F; Patrick KS (1999). »Detection of the novel metabolite ethylphenidate after methylphenidate overdose with alcohol coingestion«. Journal of Clinical Psychopharmacology. 19 (4): 362–6. doi:10.1097/00004714-199908000-00013. PMID 10440465.
15. Steele M; Weiss M; Swanson J; Wang J; Prinzo RS; Binder CE (2006). »A randomized, controlled effectiveness trial of OROS-methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder«. Can J Clin Pharmacol. 13 (1): e50–62. PMID 16456216. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 15. decembra 2011. Pridobljeno 3. januarja 2016.
16. Gilmore A; Milne R (2001). »Methylphenidate in children with hyperactivity: review and cost-utility analysis«. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 10 (2): 85–94. doi:10.1002/pds.564. PMID 11499858.
17. Mott TF; Leach L; Johnson L (2004). »Clinical inquiries. Is methylphenidate useful for treating adolescents with ADHD?«. The Journal of Family Practice. 53 (8): 659–61. PMID 15298843.
18. http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/3F2F82EA55C3AF9BC12579C2003F6709/$File/s-012372.pdf%5B%5D Povzetek glavnih značilnosti zdravila Concerta 18 mg tablete s podaljšanim sproščanjem, vpogled: 3. 1. 2016.
19. Dell’Osso, Bernardo; Dobrea, Cristina; Cremaschi, Laura; Arici, Chiara; Altamura, A. Carlo (2014). »Wake-Promoting Pharmacotherapy for Psychiatric Disorders«. Current Psychiatry Reports. 16 (12): 524. doi:10.1007/s11920-014-0524-2. PMID 25312027.
20. Hart H; Radua J; Nakao T; Mataix-Cols D; Rubia K (Februar 2013). »Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects«. JAMA Psychiatry. 70 (2): 185–198. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID 23247506.
21. Spencer TJ; Brown A; Seidman LJ; Valera EM; Makris N; Lomedico A; Faraone SV; Biederman J (september 2013). »Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies«. J. Clin. Psychiatry. 74 (9): 902–917. doi:10.4088/JCP.12r08287. PMC 3801446. PMID 24107764.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
22. Frodl T; Skokauskas N (Februar 2012). »Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects«. Acta psychiatrica Scand. 125 (2): 114–126. doi:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID 22118249. Basal ganglia regions like the right globus pallidus, the right putamen, and the nucleus caudatus are structurally affected in children with ADHD. These changes and alterations in limbic regions like ACC and amygdala are more pronounced in non-treated populations and seem to diminish over time from child to adulthood. Treatment seems to have positive effects on brain structure.
23. Millichap, JG (2010). »Chapter 3: Medications for ADHD«. V Millichap, JG (ur.). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2. izd.). New York: Springer. str. 111–113. ISBN 9781441913968.
24. Huang YS; Tsai MH (Julij 2011). »Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge«. CNS Drugs. 25 (7): 539–554. doi:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID 21699268.
25. Millichap, JG (2010). »Chapter 3: Medications for ADHD«. V Millichap, JG (ur.). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2. izd.). New York: Springer. str. 121–123. ISBN 9781441913968.
26. Fry JM (1998). »Treatment modalities for narcolepsy«. Neurology. 50 (2 Suppl 1): S43–8. doi:10.1212/WNL.50.2_Suppl_1.S43. PMID 9484423.
27. Mitler MM (1994). »Evaluation of treatment with stimulants in narcolepsy«. Sleep. 17 (8 Suppl): S103–6. PMID 7701190.
28. Štuhec, Matej (2013). Pregled zdravil za zdravljenje motnje pozornosti s hiperaktivnostjo. Zdravniški vestnik, letnik 82, številka 4, str. 243-254.