Citostatici

Citostatici, antitumorski lekovi, antineoplastici, citotoksični lekovi, su hemijske supstance-lekovi koji se koriste u hemoterapiji i hemoprevenciji rasta i razvoja zloćudnih ćelija i tkiva (tumorskih ćelija i tkiva). Ove supstance po svom poreklu mogu biti prirodne, sintetičke ili polusintetičke

Korišćenje raznih lekova na bazi mineralnih i biljnih sastojaka datira još iz praistorije. Pol Erlih (1854.-1915.) je opisao prvi alkilirajuću supstancu 1898. i prema nekim istoričarima medicine, on se smatra ocem hemoterapije ^[2], nakon otkriće Salversana, i njegove primene u lečenju sifilisa 1910. Tada počinju i prva razmišlja o mogućem reazvoju i drugih lekova, koji bi mogli biti primenjeni za lečenje sistematskim zaraznim bolesti i tumora.

Međutim prva medicinska upotrebe hemijskih supstanci (lekova) za lečenje raka, počinje u ranom 20. veku. Prvi „mogući“ lek za lečenje tumora, koji je otkriven 1919. bio je sumporni iperit, (koji prvobitno nije bio namenjen za tu svrhu). Iperit je korišćen kao sredstvo u hemijskom ratovanju u Prvom svetskom ratu. Tokom vojnih operacija u Prvom svetskom ratu, kod grupe ljudi, koji su slučajno bili izloženi iperitu, kasnije je utvrđen veoma nizak broj leukocita (belih krvna zrnca) ^[3] [2]. Ova pojava vrlo brzo nalazi primenu medicini, uz obrazloženje da supstanca koja remeti brz rast belih krvnih zrnaca, može imati sličan uticaj i na ćelije raka.

U 1940. nekoliko pacijenata sa uznapredovalim limfomom (tumorom pojedinih belih krvnih zrnaca-leukocita) su dobili lek intravenski a na udisanjem azotnog iperita. Njihovo poboljšanje, zdravstvenog stanja, iako privremeno (trajalo je samo nekoliko nedelja), bilo je značajno za dalju primenu ove vrste terapije.^[4]^[5] Ovo iskustvo je dovelo do novih istraživanja u cilju otkrivanja i druge supstanci koje mogu imati slične učinke protiv ćelija tumora.^[6]

Farmaceutska kuća Eli Lili u svom proizvodu, alkaloidu izolovanom iz cveta sa Madagaskara, (lat. Catharanthus roseus), (prvobitno otkrivenom i primenjivanom u lečenju šećerne bolesti), otkriva da on blokira razmnožavanje ćelija tumora. Antitumourski efekat ovog alkaloida (npr. vinkristina) kasnije je pokazao svoju sposobnost inhibiranjem mikrotubularne polimerizaciji, i zbog toga i podele ćelija.

Tokom 1956., lečenje diseminovanih tumora počinje primenom litijuma u terapiji.^[7],^[8]. Ova otkrića najavljuju moderno doba hemoterapije. Primenom kombinovane hemoterapije, citostaticima sa različite mehanizmom delovanja i toksičnosti dovelo je do uspeha u lečenju leukemije i Hodgkinove bolesti u periodu od 1960. do 1970., a nešto kasnije i u lečenju tumora testisa, raka dojke i drugih čvrstih tumora.^[9],^[10] U ovom periodu primena citostatika uglavnom je bila fokusirana na lečenje limfoma i leukemije. U to vreme oko polovina sredstva nacionalnih udruženja za maligne bolesti trošena su u istraživanje novih citostatika.^[11]

Heterogenost tumorskih ćelija, identifikovana je kao glavna prepreka za uspešnost i efikasnost hemoterapije, a kombinacija lekova je delimično savladala ovu prepreku. Kombinovani tretman primenom operativnog zahvata, citostatika i radioterapije pokazalo se korisno u adjuvantnom lečenju bolesnica sa rakom dojke. Upotreba mešovitog lečenja i upotrebe multidisciplinarnog pristupa, lekara različitih specijalnosti, rezultovao je velikim napretkom u onkologiji, uključujući i prihvatanje medicinske onkologije, kao priznate subspecijalnosti od Američkog Odbora za internu medicinu 1973.

Ćelije raka rastu nekontrolisano i ponekad se mogu odvojiti od primarnog mesta rasta i tada se šire i u druge delove tela (metastaziraju). Lekovi protiv raka „ometaju“ sposobnost ćelija raka da se dele, rastu i šire se po organizmu. Sam mehanizam „ometanja“ u mnogome zavisi od načina primene citostatika. Nekad se to dejstvo postiže lokalnom primenom citostatika (npr. na koži i sluzokoži), ali se najčešće u hemoterapiji koristi dejstvo citostatika na čitavo telo (sistemsko dejstvo) citostatika.

Mitoza je deoba ćelija organizma, pri kojoj od jedne ćelije sa diploidnim brojem hromozoma nastaju dve ćerke ćelije, sa istim brojem hromozoma kao majka ćelija sa istovremeno međusobno istim brojem hromozoma.

Prikaz ćelijske deobe

Kod jednoćelijskih organizama mitoza je istovremeno i razmnožavanje.

Kod višećelijskih organizama mitozom se vrši obnavljanje tkiva i rast organizma.

Kod zdravih tkiva obnavljanje tkiva i rast organizma regulisan je pravilnom i usklađenom mitozom, u kojoj dok se jedne ćelije umnožavaju, zavisno od njihovog smeštaja i porekla, ćelije koje u datom trenutku ne trebaju da se dele miruju.^[12]

Odluka o mitozi zavisi od tzv. „povratne kontrole“ (kontrole rasta), koju u organizmu uspostavljaju specifične materije, koje koče ili stimulišu deobu ćelija.

Gubitak kontrole rasta ćelija, prati neka vrsta „besmrtnosti“. Normalne ćelije rastu i dele se samo do ograničenog broja, nakon čeka umiru. Tumorske ćelije imaju baš tu „spsobnost besmrtnosti“, koju prati prodor i infiltrcija tumorskih ćelija u okolinu i stvaranje kolonije (metastaza) u udaljenim delovima tela.^[12]

Glavna uloga citostatika u lečenju tumora je da remeti funkciju mitotskog aparata, što ima za posledicu izumiranje ćelija raka i zaustavljanje daljeg širenja tumorskog tkiva.

Mehanizam dejstva citostatika najčešće se ogleda u;

remećenju sinteze i funkcije makromolekula (Dezoksiribonukleinske kiseline (DNA) , Ribonukleinske kiseline (RNK) i belančevina) ili
remećenju funkcija ćelijskih organela (uglavnom mitotskog aparata), koji omogućava deobu ćelija (mitozu).

Kao posledica ovih dejstava dolazi do izumiranja zloćudnih ćelija (ćelija tumora). Naravno rak nije samo nenormalna deoba ćelija, pa se i zaustavljanje njihove deobe, ne može prihvatiti kao jedini mehanizam dejstava citostatika, (mada je on primaran). Mnogo je složenih mehanizama koji su uključeni u ovaj proces (koji je velika nepoznanica). Zato se danas u svetu ulažu ogromni napori i sredstva u izučavanje ovih mehanizama.^[12]

Alkilirajuća sredstva

Alkilirajući lekovi u hemijskoj strukturi imaju jednu ili dve alkilne grupe koje reaguju sa biološki važnim delovima ćelije. Sredstva sa dve alkilne grupe mnogo su aktivniji od onih sa jednom. Glavni učinak ovih lekova je u onemogućavanju transkripcija i replikacija DNA, ometanje metabolizma belančevina i aktivnosti enzima, što njihovo dejstvo poistovećuje sa dejstvom jonizujućeg zračenja. Sva alkilirajuća sredstva suprimiraju funkciju koštane srži i uzrokuju gastrointestinalne poremećaje (mučninu i povraćanje). Dužom upotrebom, (posebno kod muškaraca), dovode do steriliteta i povećananog rizik od akutne nelimfocitne leukemije i drugih maligniteta. U grupu bifunkcionalnih alkilirajućih sredstava spadaju;

Azotni iperit (ciklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambucil). Ciklofosfamid je verovatno najčešće korišćeni alkilirajuće sredstvo. Neaktivan je dok se ne metaboliše u jetri delovanjem P 450 oksidaza. Deluje snažno na limfocite i može se koristiti i kao imunosupresivini lek.

Najčešća neželjena dejstva ove grupe alkilirajućih lekova je mučnina i povraćanje, mijelosupresija i hemoragični cistitis

Etilenimini i metilmelamini (tiotepa).

Alkilsulfonati (busulfan). Busulfan pokazuje selektivno dejstvo na koštanu srž, smanjuje stvaranje granulocita i trombocita u manjim dozama, a eritrocita u većim dozama. Slabo deluje na limfoidni tkiva i gastrointestinalni trakt. Upotrebljavava se u lečenju hronične granulocitne leukemije.

Derivati nitrozoureje (karmustin, lomustin, semustin, streptozocin). Lekovi iz ove grupe, koji, zbog svoje liposolubilnosti (rastvorljivosti u mastima), mogu prolaziti krvno-moždanu barijeru i zato se koriste u terapiji tumora mozga i moždanih ovojnica. Međutim, većina derivata nitrozureje ima izrazito kumulativno mijelosupresivno dejstvo koje nastaje 3-6 nedelja nakon početka lečenja.

Triazeni (dakarbazin). Dakarbazin, lek prekursor, aktivira se u jetri, pri čemu nastaje jedinjenje sa alkilirajućim svojstvima. Neželjena dejstva uključuju mijelotoksičnost i izrazitu mučninu i povraćanje.

Lekovi sa mehanizmom delovanja sličnim alkilirajućim agensima (kompleksi platine - cisplatin, karboplatin te prokarbazin). Cisplatin je hidrosolubilni (u vodi rastvorljiv) kompleks koji sadrži u centru atom platine okružen sa dva atoma hlora i dve amonijum grupe. Dejstvo mu je slično delovanju alkilirajućih agenasa.

Ovi lekovi mogu ozbiljno da ošteti funkciju bubrega ako se ne obezbedi odgovarajuća nadoknada tečnosti i izmokravanje (diureza). Malo je mijelotoksičan, često uzrokuje tešku mučninu i povraćanje, zujanje u ušima i gubitak sluha, kao i perifernu neuropatija, hiperurikemiju i anafilaktičke reakcije.

Karboplatin je derivat cisplatina, manje je nefrotoksičan, neurotoksičan i ototoksičan i prate ga manja učestalost mučnine i povraćanja, ali je više mijelotoksičan.

Antimetaboliti

Antimetaboliti su sintetski lekovi koji zbog svoje hemijske sličnosti sa fiziološkim materijama blokiraju stvaranje DNA i na taj način sprečavaju rast tumorskih ćelija i uzrokuju njihovo nepovratno oštećenje. Tumorske ćelije su osetljivije na delovanje ovih lekova zbog dokazanih metaboličkih razlika između normalnih i zloćudnih ćelija. Antimetaboliti su sledeći lekovi;

Analozi folne kiseline (metotreksat)

Analozi pirimidina (5-fluorouracil, 5-fluorodeoksiuridin, citarabin)

Analozi purina (merkaptopurin, tiogvanin, pentostatin, kladribin)

Svi ovi lekovi deluju specifično u S fazi ćelijskog ciklusa. Primenjuju se u lečenju akutne limfoblastične, mijeloidne i limfatične leukemije, kod Hodgkinovog limfoma, karcinoma dojke, testisa ili bronha.

Protivtumorski antibiotici

Ovi lekovi su inhibitori ćelijskog rasta. U ovu grupu pripadaju;

Antraciklini (doksorubicin, daunorubicin).

Aktinomicin

Bleomicin,

Mitomicin,

Plikamicin.

Sredstva biljnog porekla

Biljni alkaloidi;

U sredstva biljnog porekla za lečenje zloćudnih tumora spadaju biljni alkaloidi (vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindezin, paklitaksel). Ovi se lekovi vežu za deobno vreteno i zaustavljaju deobu ćelija u metafazi, mitozamitoze i prouzrokuju njenu smrt. Zato se se u literaturi ovi lekovi još nazivaju i metafazni otrovi ili otrovi deobenog vretena. Oni takođe inhibišu sve ostale funkcije ćelije vezane za mikrotubule, kao što je fagocitoza leukocita, hemotaksa i sprovođenje nervnih impulsa.

Vinka alkaloidi

Najvažniji vinka alkaloidi su vinkristin, vinblastin i vindezin. Noviji vinka alkaloid je vinorelbin. Njihovo delovanje je moguće isključivo u toku mitoze tumorske ćelije. Oni takođe inhibišu sve ostale funkcije ćelije vezane za mikrotubule, kao što je fagocitoza leukocita, hemotaksa i sprovođenje nervnih impulsa.^[14]

Vinka alkaloidi su relativno netoksični. Vinkristin je blago mijelotoksičan, ali često uzrokuje parestezije i slabost mišića. Vinblastin je manje neurotoksičan, ali uzrokuje leukopeniju, dok je vindezin srednje mijelotoksičan i neurotoksičan.

Taksani

Taksani paklitaksel i docetaksel deluju na mikrotubule, tako što ih stabilizuju u polimerozovanom stanju. Oba leka su korisna u lečenju karcinoma dojke. Paklitaksel je u kombinaciji sa karboplatinom terapija izbora za karcinom dojke. Paklitaksel se ekstrahuje iz kore pacifičke (lat. Taxus brevifolia) i evropske tise (lat. Taxus baccata)

Podofilotoksini;

Podofilotoksini su polusintetski lekovi izolovani iz iz korena biljke mandragore (lat. Padophylum pellatum). U ovu grupu lekova pripadaju etopozid i tenipozid. Oni oštećuju DNA izazivajući njeno uzdužno cepanje.

Ostali lekovi

Drugi lekovi koji se koriste u lečenju malignih tumora (ali ne i samo tumora);

Hormonski lekovi

Tumori nastali iz hormonski osetnjivih tkiva mogu biti zavisni od uticaja hormona. Lekovima koji inhibiraju sintezu odgovarajućeg hormona mogu uticati i na inhibitorno na pojedina tkiva koja zavise od tih hormona, što se koristi u lečenju tumora poreklom iz tih tkiva.

Glikokortikoidi

Oni dejstvuju na proliferaciju limfocita i koriste se u lečenju leukemije i limfoma, ali se koriste i kao „terapija podrške“ u stanjima sa povišenim intrakranijalni pritiskom.

Estrogeni

Estrogeni (fosfestrol), blokiraju učinak androgena u androgen-zavisnim tumorima prostate, mada se malo koriste. Estrogeni se mogu koristiti da „privuku“ ćelije karcinoma dojke koje miruju u proliferišući pul kako bi bile dostupne delovanju citotoksičnih lekova.

Progestageni

Progestagena, (megestrol i medroksiprogesteron), primenjuju se u terapiji tumora endometrijuma i bubrega.

Analozi oslobađajaćeg hormona za gonadotropin

Analozi oslobađajaćeg hormona za gonadotropin,(goserelin), u određenim uslovima, inhibira oslobađanje gonadotropina. Ovaj lek se koristi u terapiji karcinoma dojke žena pre menopauze i karcinoma prostate.

Antagonisti hormona

Antagonisti hormona mogu biti efikasni protiv mnogih hormon-zavisnih tumora.

Anti-estrogen (tamoksifen) efikasan u određenom broju hormon-zavisnih tumora dojke i može biti koristan iu prevenciji ove bolesti. U tkivu dojke, tamoksifen sprečava delovanje estrogena na specifične receptore i inhibira transkripciju estrogen-zavisnih gena. Tamoksifen takođe pokazuje kardioprotektivno delovanje, delom zbog toga što štiti lipoproteine male gustine od oksidativnog strtesa.

Antiandrogeni, (flutamid, bikalutamid i cisproteron), koriste se u lečenju karcinoma prostate. Povećana sekrecija testosterona koja se viđa kod pacijenata sa karciomom prostate, može se sprečiti antiandrogeni kao što je ciproteron.

Inhibitori enzima

Oni blokiraju određenje enzime koji su važni u biosintezi estrogena u ljudskom organizmu. Inhibitori sinteze hormona nadbubrega efikasni su u terapiji karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi. Od ovih lekova koriste se formestan, koji deluje u kasnijoj fazi sinteze hormona inhibicijom enzima aromataze koji metaboliše androgene u estrogene i trilostan i aminoglutetimid koji inhibiraju ranu fazu sinteze hormona. Kod primene ova dva leka neophodna je supstituciona primena kortikosteroida. Letrozol, anastrozol i eksemestan jesu inhibitori enzima aromataze. Naime, ključni korak u sintezi estrogena je pretvaranje hinonskog A prstena na steroid u aromatski prsten (fenol). Tek tada nastaje estrogenske steroidne struktura. Tu ulogu obavlja enzim aromataze. Ukoliko je ona blokirana pomenutim lekovima tada nedostaje taj ključni deo u sintezi estrogena pa koncentracija estrogena u organizmu bitno opada.^[15]

Lekovi (citostatici) koji se koriste u hemoterapiji mogu se primeniti;

Intramskularno (aplikacijom u mišić).
Intrapleuralno (aplikacijom u šupljinu plućne maramice)
Lokalno (nanaošenjem na tumorski proces)
Intravenski (aplikacijom u venu), što predstavlja i najčešći način primene citostatika.

Trenutni režimi hemoterapije primenjuju lekove u ciklusima, čija je učestalost i trajanje terapije ograničena toksičnim posledicama (neželjenim dejstvima) hemoterapeutskog leka po pacijenta ^[16].

Primena hemoterapije podrazumeva čitav niz mera, postuka i intervencija medicinskog i nemedicinskog osoblja (članova porodice itd.) koje se moraju sprovesti po tačno utvrđenom redosledu;

Edukacija i zdrasveno vaspitni rad se bolesnikom i osobama koje brinu o bolesniku.
Priprema bolesnika i porodice za primenu citostatika, koja obuhvata i neposrednu psihičku i fizičku pripremu bolesnika i porodice.
Upoznavanje medicinskog osoblja sa vrstom, osobinama, toksičnim dejstvima i načinom primene citostatika.
Priprema prostor i ostalog potrebanog materijal za neposrednu primenu leka.
Neposredna primena citostatika i praćenje bolesnika tokom hemoterapije.
Zbrinjavanje bolesnika, nakon eventualnih neželjenih posledica u toku hemoterapije.
Pravilno uklanjanje preostalih citostatika i drugog materijala (medicinskog otpada) posle hemiterapije.

Glavni članak: Neželjena dejstva hemoterapije

Osim neželjenih dejstava hemoterapije, razvoj rezistencije na citostatike je takođe ograničavajući faktor za primenu ovih lekova. Otpornost najčešće nastaje zbog genske strukture tumorske ćelije i nastanka različitih mehanizama rezistencije. Da bi se savladala i sprečila pojava rezistencije tumora na citostatike, u onkologiji se široko primenjuju brojni protokoli u kojima se primenjuju neki od sledećih principa;

primena kombinacija, većeg broja antitumorskih lekova koji su pojedinačno dokazali dejstvo protiv određenog tipa tumora,
primena citostatika koji imaju različi mehanizam delovanja,
primena ciotostatici koji imaju različit spektar toksičnosti,
primena najkraćih ciklusa lečenja (što omogućava oporavak zdravim tkivima organizma)

[1]
Flora of China: Catharanthus roseus
[2]
Mann J. The Elusive Magic Bullet. The Search for the Perfect Drug. Oxford:Oxford University Press, 1999.
[3]
Hirsch J (September 2006). „An anniversary for cancer chemotherapy”. JAMA 296 (12): 1518–20. DOI:10.1001/jama.296.12.1518. PMID 17003400.
[4]
Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. (1946). „Nitrogen mustard therapy”. JAMA 132: 26–32.
[5]
Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. (1984). „Landmark article Sept. 21, 1946: Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. By Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman and Margaret T. McLennan”. JAMA 251 (17): 2255–61. PMID 6368885.
[6]
Joensuu H. (2008). „Systemic chemotherapy for cancer: from weapon to treatment”. Lancet Oncol. 9 (3): 304. DOI:10.1016/S1470-2045(08)70075-5. PMID 18308256.
[7]
Greaves M. Cancer: The Evolutionary Legacy. Oxford: Oxford University Press, 2000.
[8]
Li MC, Hertz R, Spence DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93:361.
[9]
Mendelsohn J, Howley PM, Israel MA, Liotta LA, eds. The Molecular Basisof Cancer, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001.
[10]
Perry MC, Anderson CM, Donebower RC. Chemotherapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:378–422
[11]
National Cancer Institute. Closing In on Cancer: Solving a 5,000-Year-OldMystery (NIH publication 87-2955). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 1987. Available at http://rex.nci.nih.gov/behindthenews/cioc/%5Bmrtav+link%5D ciochome.htm.
[12]
Pavelić K. Kako pobjediti rak, Globus Zagreb, 1989.
[13]
()^{[mrtav link]}Posećeno 22. februara 2010.
[14]
() Posećeno 20. februara 2010.
[15]
Hormonska terapija malignih tumora, na stetoskop.info Posećeno 20. februara 2010. ()
[16]
.

[foc-1] [1]
Flora of China: Catharanthus roseus

[2] [2]
Mann J. The Elusive Magic Bullet. The Search for the Perfect Drug. Oxford:Oxford University Press, 1999.

[3] [3]
Hirsch J (September 2006). „An anniversary for cancer chemotherapy”. JAMA 296 (12): 1518–20. DOI:10.1001/jama.296.12.1518. PMID 17003400.

[4] [4]
Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. (1946). „Nitrogen mustard therapy”. JAMA 132: 26–32.

[5] [5]
Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. (1984). „Landmark article Sept. 21, 1946: Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. By Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman and Margaret T. McLennan”. JAMA 251 (17): 2255–61. PMID 6368885.

[6] [6]
Joensuu H. (2008). „Systemic chemotherapy for cancer: from weapon to treatment”. Lancet Oncol. 9 (3): 304. DOI:10.1016/S1470-2045(08)70075-5. PMID 18308256.

[7] [7]
Greaves M. Cancer: The Evolutionary Legacy. Oxford: Oxford University Press, 2000.

[8] [8]
Li MC, Hertz R, Spence DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93:361.

[9] [9]
Mendelsohn J, Howley PM, Israel MA, Liotta LA, eds. The Molecular Basisof Cancer, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001.

[10] [10]
Perry MC, Anderson CM, Donebower RC. Chemotherapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:378–422

[11] [11]
National Cancer Institute. Closing In on Cancer: Solving a 5,000-Year-OldMystery (NIH publication 87-2955). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 1987. Available at http://rex.nci.nih.gov/behindthenews/cioc/%5Bmrtav+link%5D ciochome.htm.

[Pavelić-12] [12]
Pavelić K. Kako pobjediti rak, Globus Zagreb, 1989.

[13] [13]
()^{[mrtav link]}Posećeno 22. februara 2010.

[14] [14]
() Posećeno 20. februara 2010.

[15] [15]
Hormonska terapija malignih tumora, na stetoskop.info Posećeno 20. februara 2010. ()

[chabner-16] [16]
.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[14]

[15]

[16]