Loading AI tools
Из Википедии, свободной энциклопедии
Дендри́тные кле́тки (ДК, англ. Dendritic cells, DC) — специализированные на презентации антигенов лейкоциты, имеющие характерную отростчатую морфологию. Дендритные клетки относят к «профессиональным» антигенпрезентирующим клеткам. Дендритные клетки играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы, поскольку они необходимы для активации T-клеточного ответа. Дендритные клетки экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости I (MHC-I[англ.]) и II (MHC-II[англ.]), на которых представляют фрагменты антигенов T-клеткам. Без участия антигенпрезентирующих клеток T-клетки не могут распознать антиген.
| Дендритная клетка | |
|---|---|
 | |
| Ткань | Иммунная система |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Почти все дендритные клетки имеют костномозговое происхождение, за исключением фолликулярных дендритных клеток, имеющих мезенхимальное происхождение. Дендритные клетки костномозгового происхождения могут относиться как к миелоидному, так и лимфоидному ряду. Дендритные клетки можно получить из фибробластов, а также из моноцитов периферической крови или стволовых клеток костного мозга. Существует несколько разновидностей дендритных клеток: миелоидные дендритные клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки и клетки Лангерганса.
Дендритные клетки играют важную роль в развитии и терапии аутоиммунных заболеваний, рака и других болезней. Для ряда вирусов, например, ВИЧ, дендритные клетки выступают в роли мишени. Иногда дендритные клетки сами становятся причиной рака и претерпевают злокачественное перерождение.
Дендритные клетки впервые описал Пауль Лангерганс в 1868 году. Впоследствии найденную им разновидность дендритных клеток назвали клетками Лангерганса. Функциональную роль дендритных клеток удалось установить во второй половине XX века. В 1973 году Ральф Стайнман и Занвиль Кон[англ.] ввели в употребление термин «дендритные клетки». В 2011 году за открытие дендритных клеток Стайнману была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине.
Дендритные клетки представляют собой подвижные крупные (диаметром 15—20 мкм) клетки овальной или многоугольной формы с эксцентрически расположенным ядром[1][2] и длинными цитоплазматическими выростами, причём некоторые цитоплазматические выросты превышают 10 мкм. Цитоплазма дендритных клеток содержит небольшое количество внутриклеточным органелл[3], но достаточно большое количество митохондрий[4]. Отростчатая морфология, наличие псевдоподий и ворсинок присущи всем зрелым дендритным клеткам независимо от их специализации. Именно наличию отростков дендритные клетки обязаны своим названием[5]. К свойствам, универсальным для всех дендритных клеток, можно также отнести повышенный уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости I (MHC-I[англ.]) и II (MHC-II[англ.]) классов, а также костимулирующих[англ.] молекул CD80 и CD86. Кроме того, все дендритные клетки могут путём пиноцитоза или, в меньшей степени, фагоцитоза захватывать антиген для дальнейшего процессинга[англ.] и презентации его T-клеткам, что приводит к активации последних[6].
В крови здоровых людей дендритные клетки имеют малый уровень экспрессии молекул CD83, CD80, CCR7, независимо от типа клетки[2][7].
Начало дендритным клеткам дают кроветворные стволовые клетки, то есть дендритные клетки, за исключением фолликулярных дендритных клеток, имеющих мезенхимальное происхождение, происходят из костного мозга. Дендритные клетки образуются из клеток-предшественников как миелоидного, так и лимфоидного ряда, причём дифференцировка предшественников в дендритные клетки возможна даже на ранних стадиях развития. В то же время допускается существование особой клетки-предшественницы дендритных клеток[6].
Большинство дендритных клеток принадлежат к миелоидному ряду. Считается, что in vivo дендритные клетки могут образовываться как из гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, так и из моноцитов. В культуре миелоидные дендритные клетки можно получить и из клеток костного мозга в присутствии GM-CSF и других цитокинов, а также из моноцитов в присутствии GM-CSF и IL-4. Дендритные клетки лимфоидного ряда дифференцируются из общего лимфоидного предшественника, а также предшественников T- и B-клеток, в частности, тимоцитов[англ.] на самой ранней стадии их развития в тимусе (DN1-клеток). Предшественников лимфоидных и миелоидных дендритных клеток объединяет экспрессия цитокинового рецептора[англ.] FLT3, что отличает их от предшественников других иммунных клеток. Таким образом, дендритные клетки могут образовываться из 6—7 клеточных источников[8].
В периферической крови присутствуют незрелые дендритные клетки, которые составляют менее 0,5 % от общего числа лейкоцитов в кровотоке и выступают предшественниками дендритных клеток миелоидного и лимфоидного рядов, а также клеток Лангерганса. Маркерами[англ.] клеток-предшественников миелоидных клеток являются молекулы CD11c и MHC-II. Большинство незрелых дендритных клеток кровотока составляют так называемые плазмоцитоидные дендритные клетки, которые относятся к лимфоидному ряду. Незрелые дендритные клетки мигрируют из периферической крови в ткани благодаря тому, что на их поверхности располагаются рецепторы к практически всем β-хемокинам. Хотя дендритные клетки присутствуют во многих тканях и органах, их количество мало, поэтому и открыты они были сравнительно поздно. Как и макрофаги, дендритные клетки подразделяют на резидентные, которые присутствуют преимущественно в барьерных тканях (в коже и слизистых оболочках), и воспалительные[9].
Основная функция дендритных клеток — презентация антигенов T-лимфоцитам, поэтому их относят к «профессиональным» антигенпрезентирующим клеткам. По эффективности презентации они на два порядка превосходят макрофаги благодаря повышенной экспрессии MHC, особенно MHC-II, а также молекул-костимуляторов. Презентация антигена дендритными клетками наивным T-клеткам[англ.] запускает иммунный ответ[10].
Дендритные клетки активно и непрерывно распознают патогены (точнее, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны[англ.], PAMP[11]) с помощью Toll-подобных рецепторов и поглощают соответствующие антигены по пути пиноцитоза и, в меньшей степени, фагоцитоза[6]. Если чужеродных антигенов вокруг дендритной клетки нет, то она поглощает и презентирует T-клеткам материал собственных тканей организма, но без корецепторного стимула, и иммунный ответ против собственных тканей организма не развивается. До активации антигеном дендритные клетки остаются незрелыми и имеют низкую презентирующую способность. Созревание дендритной клетки происходит при распознавании патогена Toll-подобными рецепторами. Дендритные клетки миелоидного ряда, подобно макрофагам, несут рецепторы маннозы, липополисахарида, а также TLR2 и TLR4, позволяющие распознавать грамотрицательные и грамположительные бактерии соответственно. Плазмоцитоидные дендритные клетки несут TLR7 и TLR9, распознающие ДНК вирусов и бактерий[12].
После распознавания патогена в дендритных клетках увеличивается продукция цитокинов и хемокинов, а также повышается экспрессия адгезивных молекул, необходимые для представления антигенов и стимуляции Т-клеток[13]. В большинстве случаев фрагменты процессированного антигена представляются дендритными клетками в комплексе с MHC-II. В отличие от других антигенпрезентирующих клеток дендритные клетки могут презентовать антиген цитотоксическим CD8+ T-лимфоцитам в комплексе с MHC-I. Этот процесс известен как кросс-презентация[англ.][14]. Одна зрелая дендритная клетка может активировать от 100 до 3 тысяч T-клеток[15].
Под действием хемокинов CCL19[англ.], CCL21[англ.] и CXCL12 зрелые дендритные клетки мигрируют из покровных тканей и по тканевой жидкости попадают в лимфатические сосуды, откуда перемещаются в региональные лимфоидные органы, например, в паракортикальную зону лимфатических узлов. В ходе миграции дендритная клетка практически утрачивает способность к эндоцитозу и проводит процессинг антигена с дальнейшим представлением его фрагментов в составе MHC. Попадание дендритных клеток в T-зависимую зону лимфатических узлов обеспечивается изменением экспрессии рецепторов хемокинов. Вместо рецепторов для хемокинов, которые продуцируются клетками барьерных тканей, дендритные клетки начинают экспрессировать рецепторы CCR7 и CXCR4, которые распознают хемокины, выделяемые клетками стромы T-зависимых зон лимфатических узлов. В этих зонах происходит презентация антигенов дендритными клетками T-лимфоцитам и активация последних через корецепторы CD40, CD80 и CD86. Контакт дендритной клетки и T-клетки через презентированный на MHC-II антиген получил название иммунологического синапса. Без иммунологического синапса дальнейшее развитие иммунного ответа невозможно[16]. Именно большое количество MHC-II, а также CD80 и CD86 на поверхности зрелых дендритных клеток делает их антигенпрезентирующими[17]. Активированные дендритные клетки продуцируют CD154, который связывается с CD40 на поверхности дендритных клеток[3]. Зрелые дендритные клетки, доставившие антиген в T-зависимую зону лимфоузла, становятся частью его стромы и называются интердигитальными дендритными клетками, так как между их отростками, напоминающими пальцы, располагаются T-лимфоциты[11].
Резидентные миелоидные дендритные клетки заселяют органы на стадии клеток-предшественников или незрелых дендритных клеток и завершают своё развитие уже в органе, который в дальнейшем не покидают. Многие резидентные дендритные клетки располагаются в тимусе, зародышевых центрах, маргинальной зоне[англ.] селезёнки, печени и других органах[11].
Клетки эпителия миндалин и желудочно-кишечного тракта продуцируют хемокин MIP-3α[англ.], который привлекает незрелые дендритные клетки за счёт взаимодействия с рецептором[англ.] CCR6 на поверхности незрелых дендритных клеток. Синтез этого хемокина активируется при воспалении. При созревании дендритные клетки перестают экспрессировать CCR6 и перестают реагировать на MIP-3α, но на их поверхности появляется другой хемокиновый рецептор — CCR7. Созревающие дендритные клетки начинают реагировать на хемокины MIP-3β и SLC[англ.], продуцируемый вторичными лимфоидными тканями, что привлекает дендритные клетки в лимфоузлы[3].
Некоторые факторы могут системно изменять и даже нарушать функционирование дендритных клеток. Так, дислипидемия изменяет функцию презентации антигена, а никотин повреждает их способность начинать пролиферацию Т-клеток и вырабатывать цитокины[18].
Зрелые дендритные клетки подразделяют на два типа: DC1 (миелоидные) и DC2 (лимфоидные). Основные свойства клеток этих типов представлены в таблице ниже[17]:
Незрелые лимфоидные дендритные клетки представлены плазмоцитоидными дендритными клетками. Особняком стоят эпидермальные дендритные клетки, известные как клетки Лангерганса, и фолликулярные дендритные клетки, имеющие мезенхимальное, а не костномозговое происхождение. В тимусе присутствуют в основном лимфоидные дендритные клетки, но есть и миелоидные. В селезёнке и брыжеечных лимфатических узлах преобладают в разных соотношениях популяции миелоидных лимфоидных клеток. В лимфатических узлах, связанных с кожей, помимо миелоидных дендритных клеток в больших количествах присутствуют клетки Лангерганса[19].
Согласно альтернативной классификации, дендритные клетки подразделяются на классические и плазмоцитоидные (см. ниже). Классические дендритные клетки стимулируют T-клеточный ответ. Именно классические дендритные клетки являются преобладающей группой дендритных клеток в лимфоидных тканях. Классические дендритные клетки дополнительно подразделяются на основные и кросс-презентирующие[20]. Плазмоцитоидные дендритные клетки — это незрелые клетки, которые происходят от того же предшественника, что и классические дендритные клетки, и локализованы в основном в кровотоке, в меньшей степени — в лимфоидных органах. В отличие от классических дендритных клеток, плазмоцитоидные дендритные клетки практически неспособны к фагоцитозу и не поглощают антигены. Основной функцией плазмоцитоидных клеток является продукция интерферона[21].
Миелоидные дендритные клетки (МДК) — дендритные клетки-предшественницы гемопоэтического происхождения. МДК имеют схожую морфологию, а также эндоцитозную и ферментативную активность с макрофагами и моноцитами. Локализируются в эпидермисе, дерме, дыхательных путях, кишечнике, тимусе, селезёнке, печени и лимфоидной ткани. Они характеризуются низким уровнем экспрессии MHC, а также костимуляторных и адгезивных молекул. С помощью пиноцитоза и фагоцитоза МДК захватывают чужеродные антигены, после чего экспрессируют антигенную детерминанту в комплексе с молекулами MHC-II. Затем они мигрируют в местные лимфатические узлы, где стимулируют пролиферацию и дифференцировку антигенспецифических Т-лимфоцитов, провоцируя и стимулируя иммунный ответ. В ответ на стимуляцию индукторами созревания, МДК продуцируют преимущественно цитокины Т-Хелпера 1 типа, включая IL-6, IL12RB1, фактор некроза опухоли и интерферон γ. Маркерами МДК являются молекулы CD1c и CD141[4][7][22].
Плазмоцитоидные дендритные клетки (ПДК) — незрелые клетки лимфоидного происхождения, морфологически напоминают плазматические клетки. ПДК — преобладающая разновидность незрелых дендритных клеток, циркулирующих в крови. ПДК меньше моноцитов (8—10 мкм), их ядро имеет менее выраженную выемку. Помимо кровотока, ПДК локализируются в Т-клеточных зонах лимфоидных тканей, миндалинах, тимусе, печени, лёгких и в коже. В присутствии IL-3 и бактериальных антигенов ПДК дифференцируются в зрелые лимфоидные дендритные клетки. На своей поверхности ПДК не несут молекул CD83, CD11b и CD11c, которые характерны для миелоидных дендритных клеток, а также CD13 и CD14, характерные для большинства миелоидных клеток. В ПДК экспрессируются гены RAG[англ.], которые необходимы для перестройки генов антигенраспознающих рецепторов. На поверхности ПДК присутствуют CD45R0 и рецепторы для IL-3, при этом MHC-II представлены в меньшей степени, чем на миелоидных дендритных клетках, причём молекулы MHC-II есть не только на поверхности, но и в цитоплазме. В геномах ПДК имеются признаки перестройки генов T-клеточных рецепторов, которые характерны для T-клеток. ПДК выделяют в больших количествах интерфероны I типа[англ.] (α, β и ω), являясь основными поставщиками интерферона клеткам крови, поэтому ПДК также известны как клетки-продуценты интерферона. ПДК секретируют большие количества интерферонов преимущественно на первые сутки после стимуляции нуклеиновыми кислотами вирусного происхождения. Также они ответственны за производство цитокинов IL-4 и IL-10, которые переключают дифференцировку наивных Т-хелперов в Т-хелперы 2 типа. В спектре Toll-подобных рецепторов, экспрессируемых ПДК, преобладают рецепторы, находящиеся на цитоплазматических гранулах и распознающие нуклеиновые кислоты. В частности, экспрессия TLR9, лигандами которого являются CpG-олигонуклеотиды бактериальной ДНК, позволяет им обнаруживать патогены. Маркерами ПДК являются молекулы CD303, CD304, CD141, рецептор IL-3 CD123, а также иммуноглобулиноподобные рецепторы CD85k и CD85g[англ.][4][13][22][23][24].
ПДК попадают в лимфатические узлы тем же путём, что и T-клетки, а именно, через высокий эндотелий посткапиллярных венул. В то же время клетки-предшественницы миелоидных дендритных клеток проникают в лимфоузлы вместе с афферентным током лимфы. Как упоминалось выше, в течение первых суток после стимуляции вирусами или IL-3 ПДК усиленно экспрессируют интерфероны. В течение вторых суток они дифференцируются в зрелые дендритные клетки лимфоидного ряда. По мере созревания на поверхности ПДК повышается количество молекул MHC-II, появляются молекулы-костимуляторы CD80 и CD86. Во время созревания ПДК продолжают выделять интерфероны, но в меньшем количестве. При вирусной стимуляции созревающая ПДЦ способствует дифференцировке T-хелперов 1 типа (Th1-клеток), продуцирующих интерферон γ, а при стимуляции IL-3 — T-хелперов 2 типа (Th2-клеток), продуцирующих IL-4[25].
Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) — зрелые клетки, в отличие от остальных дендритных клеток, имеют мезенхимальное происхождение. Прочно соединяясь десмосомами отростков, образуют стабильную сеть, благодаря которой они не мигрируют в другие области. ФДК локализируются в клеточных зонах лимфатических узлов и селезёнке. Они представляют антиген В-лимфоцитам во вторичных лимфоидных органах. Антиген на поверхности ФДК пассивен, сохраняет исходную конформацию антигена с антителом. Эти клетки являются особым микроокружением, на котором происходит уникальный для В-лимфоцитов процесс соматической гипермутации вариабельных сегментов генов, кодирующих антитела, и отбор наиболее аффинных к антигену вариантов антител. Они не экспрессируют белки MHC-II, но несут много молекул Fcγ-рецепторов, CR1[англ.] и CR2, что позволяет им связывать иммунные комплексы[англ.] и представлять содержащийся в комплексах антиген В-лимфоцитам. При повторном поступлении антигена в организм, когда он связывается с ранее наработанными антителами, ФДК стимулируют B-клетки памяти[4][26].
Клетки Лангерганса — эпидермальные дендритные клетки миелоидного ряда. Своё название клетки Лангерганса получили в честь первооткрывателя Пауля Лангерганса, который описал их в конце XIX века как отростчатые клетки эпидермиса, однако их принадлежность к иммунным клеткам была установлена позднее. Клетки Лангерганса имеют ряд признаков, отличающих их от всех остальных дендритных клеток. В их цитоплазме присутствуют слоистые включения, известные как гранулы Бирбека[англ.], а на поверхности присутствует рецептор лангерин (CD208), относящийся к лектинам и присутствующий уже на циркулирующих в кровотоке клетках-предшественниках, и «неклассическая» молекула MHC — CD1a, которая предназначена для презентации липидных антигенов. Гранулы Бирбека представляют собой овально вытянутые структуры с центрально расположенным фрагментированным стержнем, происходящие из атипичных гранул, и напоминают по форме теннисные ракетки. Гранулы Бирбека, возможно, являются эндосомами, участвующими в захвате антигена[3]. Атипичные гранулы клеток Лангерганса морфологически отличаются от лизосом наличием прозрачного ореола, разделяющего наружную мембрану гранулы и её центральную зону[4]. Также в цитоплазме клеток Лангерганса присутствует трубчато-везикулярная система — соединение модифицированного и гипертрофированного комплекса Гольджи с гладким эндоплазматическим ретикулумом[4]. Кроме упомянутых выше лангерина и CD1a, на поверхности клеток Лангерганса присутствуют такие молекулы, как Е-кадгерин, CD20, CD11c, CD13, CD14 и CD33. Развитие клеток Лангерганса до конца не изучено. Считается, что они развиваются преимущественно из гемопоэтических клеток желточного мешка, а также, хотя и в меньшей степени, из костномозговых предшественников[27]. Клетки Лангерганса локализируются в эпидермисе, сальных и потовых железах, волосяных фолликулах, эпителии полости рта, носа, пищевода, лёгких, влагалища и толстой кишки. Основная функция клеток Лангерганса — регуляция гомеостаза всего организма и реализация защитных реакций кожи[28]. С помощью отростков они связаны с нервными окончаниями эпидермиса и с гемомикроциркуляторным руслом сосочкового слоя дермы. Благодарю этому на клетках Лангерганса замыкаются 3 регуляторные системы — иммунная, нервная и эндокринная. Уникальная особенность Клеток Лангерганса — сохранение антигена патогена в иммуногенной форме длительное время[29]. После захвата антигена клетки Лангерганса перемещают антигенные пептиды в местные лимфатические узлы через центральные лимфатические сосуды и участвуют в дифференцировке наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы[4][13].
Дендритные клетки задействованы в иммунном ответе организма на многие вирусы и могут поражаться некоторыми из них. Так, клетки Лангерганса участвуют в быстром ВИЧ-инфицировании. Клетки экспрессируют рецепторные структуры для ВИЧ — CD4 и рецепторы хемокинов. После захвата антигена или инфицирования ВИЧ через 30 минут клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, благодаря чему они способствуют быстрому распространению ВИЧ по организму[4]. Дендритные клетки обеспечивают выработку интерферонов при заражении такими вирусами, как цитомегаловирус и вирус гриппа[30]. Хантавирус при попадании в организм эффективно заражает дендритные клетки, при этом не провоцируя лизис или апоптоз. Хантавирус активирует незрелые клетки, вследствие чего повышается экспрессия MHC, а также костимулирующих и адгезивных молекул. Инфицированные хантавирусом клетки усиливают высвобождение провоспалительных цитокинов[англ.], в частности, фактора некроза опухоли и α-интерферона. Таким образом, хантавирусы вызывают сильный иммунный ответ, являющийся частью патогенеза вирусной инфекции[31]. Показано, что фолликулярные дендритные клетки могут способствовать размножению прионов при скрейпи[32].
Дендритные клетки вовлечены в патогенез ряда аутоиммунных заболеваний. У больных системной красной волчанкой активность дендритных клеток патологически повышена, вследствие чего повышается выделение интерферонов, стимулирующих дифференцировку клеток-предшественниц дендритных клеток. Зрелые дендритные клетки поглощают ДНК, содержание которой в крови при системной красной волчанке увеличивается, и начинается иммунный ответ: в организме образуются антитела против его собственной ДНК, которые и обуславливают заболевание[4]. Показана роль дендритных клеток в развитии аллергии, а также воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит[33][34][35].
Иногда дендритные клетки претерпевают злокачественное перерождение. Например, саркомы, происходящие из фолликулярных дендритных клеток, обычно затрагивают лимфоидные ткани, но также могут поражать печень, жёлчные протоки, поджелудочную железу, щитовидную железу и другие органы[36]. Повышенное содержание дендритных клеток в опухоли коррелирует с лучшим прогнозом, таким образом, дендритные клетки могут оказывать влияние на развитие опухолей[37][38]. Дендритные клетки активируют T-хелперы и цитотоксические T-клетки, которые могут подавлять развитие опухоли. Кроме того, дендритные клетки могут влиять на успех иммунотерапии рака, в частности, основанной на применении ингибиторов контрольных точек[англ.][39][40].
Способность дендритных клеток управлять иммунными процессами, а также успехи в разработке систем для получения клеток с заданными параметрами привели к их использованию в иммунотерапии рака и некоторых аутоиммунных заболеваний, а также атеросклероза[18]. Иммунотерапия рака, направленная на дендритные клетки, была успешно протестирована на пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой, карциномой почек, меланомой и лимфомами. Использование активации дендритных клеток в противораковой иммунотерапии основано на их способности активировать иммунный ответ против опухоли[41]. Чтобы активировать дендритные клетки, используют цитокины, сшитые с опухолевыми антигенами[42]. Как правило, в опухолях дендритных клеток немного, однако повышенная плотность популяций дендритных клеток считается маркером благоприятного прогноза[37][38]. Дендритные клетки, входящие в состав опухолей, могут активировать T-хелперы и цитотоксические T-клетки, которые, в свою очередь, могут подавлять рост опухоли[40][43].
Благодаря способности модулировать силу иммунного ответа дендритные клетки могут быть использованы в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита. Дендритные клетки могут подавлять аутореактивные T-клетки и тем самым препятствовать развитию аутоиммунного процесса[44][45]. Нарушения в работе дендритных клеток связаны с развитием других аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, болезнь Крона и язвенный колит, а также аллергии[33][34][35].
Дендритные клетки сами могут подвергаться злокачественному перерождению. В частности, при бластической неоплазии плазмоцитоидных дендритных клеток злокачественные плазмоцитоидные дендритные клетки проникают в кожу, костный мозг, нервную ткань и другие ткани и органы. Встречается также лейкоз, вызванный злокачественным перерождением плазмоцитоидных дендритных клеток. В этом случае злокачественные плазмоцитоидные дендритные клетки в большом количестве (минимум 2 % всех ядерных клеток крови) присутствуют в кровотоке[46].
Дендритные клетки активизируются не только патогенами, их можно активировать искусственными стимуляторами. Пробиотический коктейль VSL#3 способен изменять экспрессию антигена и создание цитокинов. В высоких дозах пробиотик также повышает экспрессию молекул CD80, CD86, CD40 и MHC. С помощью пробиотиков можно регулировать количество дендритных клеток, таким образом способствуя лечению кишечных заболеваний[47].
В 2018 году удалось осуществить прямое перепрограммирование фибробластов в антигенпрезентирующие дендритные клетки, в ходе которого из фибробластов человека и мыши были получены дендритные клетки, представляющие антигены. В исследовании использовалась искусственная экспрессия факторов транскрипции для перепрограммирования дифференцированных клеток в сторону плюрипотентности. Путём комбинаций из 18 факторов транскрипции, экспрессируемые в клетках, были выявлены факторы транскрипции PU.1, IRF8 и BATF3, нужные для перепрограммирования как мышиных, так и человеческих фибробластов в индуцированные дендритные клетки. Как и обычные дендритные клетки, они могут выделять цитокины, поглощать и презентировать антигены. Мышиные индуцированные дендритные клетки способны перекрёстно представлять антигены CD8+ Т-клеткам[48].
Дендритные клетки являются одной из мишеней вируса иммунодефицита человека. Одной из молекул, содействующих проникновению ВИЧ внутрь дендритных клеток, является поверхностный белок DC-SIGN[49]. В дендритные клетки способны проникать и некоторые другие вирусы, например, SARS, также использующий DC-SIGN для проникновения в дендритные клетки[50].
Впервые дендритные клетки были обнаружены в 1868 году Паулем Лангергансом и впоследствии названы клетками Лангерганса в честь него[4]. Лангерганс открыл дендритные клетки, будучи студентом университета, с помощью метода для выявления непигментных клеток эпидермиса, который был разработан Юлиусом Конгеймом. Однако функции обнаруженных им отростчатых клеток Лангерганс не установил[51].
В 1957 году Фрэнк Макфарлейн Бёрнет предложил теорию клональной селекции, постулирующую, что при иммунном ответе активируются и делятся только те T-лимфоциты, T-клеточный рецептор которых связывает антиген[52]. T-клетки неспособны реагировать на антигены самостоятельно, однако посредник, который представлял бы антигены T-клеткам, оставался неизвестным[53]. В начале 1960-х годов было сформулировано представление о A-клетках — малочисленных клетках, перерабатывающих антиген и производящих его презентацию T-лимфоцитам. В 1966 году Роберт Мишелл и Ричард Даттон показали, что добиться активации T-клеток можно, добавив к ним суспензию из клеток селезёнки[54]. В 1973 году Ральф Стайнман и Занвиль Кон[англ.] применили термин «дендритные клетки» по отношению к отростчатым клеткам, располагающимся в лимфоидных органах. В 2011 году Стайнману была присуждена Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытие дендритных клеток[55]. К концу 1980-х годов были накоплены данные, свидетельствующие, что именно дендритные клетки являются «профессиональными» антигенпрезентирующими клетками[10].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
