TNFSF13B

TNFSF13B, или B-клеточный активирующий фактор (англ. tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 13B; B-cell activating factor) — внеклеточный белок, провоспалительный цитокин из семейства факторов некроза опухоли (TNF). Продукт гена человека TNFSF13B^[1][2].

B-клеточный активирующий фактор
Обозначения
Символы	TNFSF13B; ; BAFF; BLYS; CD257; TALL-1; TALL1; THANK; TNFSF20; ZTNF4; delta BAFF
HGNC	11929
OMIM	603969
PDB	[http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1jh5 1jh5, 1kd7, 1kxg, 1oqd, 1oqe, 1osg, 1otz 1jh5, 1kd7, 1kxg, 1oqd, 1oqe, 1osg, 1otz]
UniProt	Q9Y275
Информация в Викиданных ?

Структура и функции

Цитокин TNFSF13B относится к семейству факторов некроза опухоли. Является лигандом рецепторов TNFRSF13B/TACI, TNFRSF17/BCMA и TNFRSF13C/BAFF-R. Экспрессирован на клетках B-лимфоцитарного ряда и действует как сильный активатор B-клеток. Играет важную роль в их пролиферации и дифференцировке^[3].

Мембранный гликопротеин TNFSF13B/BAFF состоит из 285 аминокислот и гликозилирован по остатку аспарагин-124^[2]. Экспрессирован на нескольких типах клеток, включая моноциты, дендритные клетки и стромальные клетки костного мозга. Мембранная форма может подвергаться частичному расщеплению, образуя растворимую форму белка. Равновесная концентрация BAFF зависит от B-клеток и уровня BAFF-связывающих рецепторов^[4]. BAFF — естественный лиганд для трёх типов рецепторов: BAFF-R (BR3), TACI и BCMA, которые обладают различной аффинностью к лиганду. Рецепторы экспрессированы на зрелых B-клетках и уровень каждого рецептора зависит от степени зрелости B-клетки. Кроме этого, TACI находится на T-лимфоцитах, а BCMA — на плазматических клетках. BAFF-R участвует в положительной регуляции развития B-клеток^[5]. TACI — наиболее слабый рецептор, поскольку он обладает высокой аффинностью к BAFF-подобному белку TNFSF13 (APRIL); BCMA — рецептор средней аффинности и способен взаимодействует с той или иной степенью как с BAFF, так и с APRIL. Перенос сигнала, опосредованного BAFF-R и BCMA, стимулирует B-клетки к пролиферации и действует против апоптоза. Все эти лиганды действуют в виде гомотримеров, которые взаимодействуют с гомотримерными рецепторами^[6], хотя известно, что BAFF может действовать как в виде гомо-, так и гетеротримера, а также в зависимости от первичной последовательности способен образовать 60-мерный комплекс^[7].

Взаимодействия

TNFSF13B взаимодействует с TNFRSF13B^[8][9], TNFSF13^[10], TNFRSF13C^[11][12] и TNFRSF17^[13][14].

Взаимодействие между BAFF и BAFF-R активирует классический и неканонический сигнальные пути NF-κB. это взаимодействие запускает сигнальные пути, критические для образования и поддержания B-клеток и, таким образом, важны для выживания B-клеток^[4].

Клиническое значение

BAFF как иммуностимулятор необходим для поддержания нормального иммунитета. Недостаточный уровень белка приводит к нарушению активации B-клеток и образованию нормального уровня иммуноглобулинов, что вызывает иммунодефицит.

С другой стороны, повышенный уровень BAFF вызывает аномально высокий уровень продукции антител, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, таким как системная красная волчанка и ревматоидный артрит^[15]. Повышенная экспрессия BAFF также коррелирует с повышенным гуморальным иммунитетом к малярийной инфекции^[16].

Белимумаб (Benlysta) — моноклональное антитело, разработанное Human Genome Sciences и GlaxoSmithKline, при научном участии Cambridge Antibody Technology, которое специфически распознаёт и ингибирует биологическую активность BAFF. Одобрено для лечения системной красной волчанки^[17].

BAFF был обнаружен в биопсиях почечного трансплантата при острой реакции отторжения трансплантата и коррелирует с появлением C4d^[18]. Повышенные уровни BAFF могут инициировать B- и T-клетки аллореактивного иммунитета (направленного против молекул MHC донора), что может стимулировать реакцию отторжения трансплантата. Высокий уровень растворимого BAFF приводит к высокому риску образованию донор-специфических антител у больных после трансплантации. Эти антитела связываются с высокой аффинностью с сосудистым эндотелием пересаженного органа и активируют комплемент, что приводит к нейтрофильной инфильтрации, кровотечению, отложению фибрина и агрегации тромбоцитов^[19]. Такими образом, взаимодействия BAFF-R могут служить терапевтической мишенью при трансплантации.

Блисибимод (Blisibimod) — гибридный белок, ингибитор BAFF, разработанный Anthera Pharmaceuticals, в первую очередь для лечения системной красной волчанки^[20].

См. также

• Фактор некроза опухоли

Примечания

1. Shu HB, Hu WH, Johnson H (May 1999). "TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens". Journal of Leukocyte Biology. 65 (5): 680—3. doi:10.1002/jlb.65.5.680. PMID 10331498.
2. Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (June 1999). "BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth". The Journal of Experimental Medicine. 189 (11): 1747—56. doi:10.1084/jem.189.11.1747. PMC 2193079. PMID 10359578.
3. Entrez Gene: tumor necrosis factor (ligand) superfamily  (неопр.).
4. Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (January 2012). "Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors". Journal of Immunology. 188 (1): 497—503. doi:10.4049/jimmunol.1102321. PMID 22124120.
5. Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Soulillou JP, Brouard S (October 2012). "BAFF and BAFF-R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies". American Journal of Transplantation. 12 (10): 2754—62. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x. PMID 22883025. S2CID 29060390.
6. Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz R, Arnold E (April 2002). "Structural basis of BLyS receptor recognition". Nature Structural Biology. 9 (4): 288—92. doi:10.1038/nsb769. PMID 11862220. S2CID 24498929.
7. Daridon C, Youinou P, Pers JO (February 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: who's who?". Autoimmunity Reviews. 7 (4): 267—71. doi:10.1016/j.autrev.2007.05.002. PMID 18295728.
8. Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (July 2000). "Identification of a receptor for BLyS demonstrates a crucial role in humoral immunity". Nature Immunology. 1 (1): 37—41. doi:10.1038/76889. PMID 10881172. S2CID 22957179.
9. Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (July 2000). "TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation". The Journal of Experimental Medicine. 192 (1): 137—43. doi:10.1084/jem.192.1.137. PMC 1887716. PMID 10880535.
10. Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (October 2002). "BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases". Journal of Immunology. 169 (8): 4314—21. doi:10.4049/jimmunol.169.8.4314. PMID 12370363.
11. Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (September 2001). "BAFF-R, a newly identified TNF receptor that specifically interacts with BAFF". Science. 293 (5537): 2108—11. Bibcode:2001Sci...293.2108T. doi:10.1126/science.1061965. PMID 11509692. S2CID 42673198.
12. Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (October 2001). "Identification of a novel receptor for B lymphocyte stimulator that is mutated in a mouse strain with severe B cell deficiency". Current Biology. 11 (19): 1547—52. doi:10.1016/S0960-9822(01)00481-X. PMID 11591325. S2CID 13925100.
13. Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (May 2003). "Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1". Nature. 423 (6935): 49—56. Bibcode:2003Natur.423...49L. doi:10.1038/nature01543. PMID 12721620. S2CID 4373708.
14. Shu HB, Johnson H (August 2000). "B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (16): 9156—61. Bibcode:2000PNAS...97.9156S. doi:10.1073/pnas.160213497. PMC 16838. PMID 10908663.
15. Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (April 2017). "Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk". The New England Journal of Medicine. 376 (17): 1615—1626. doi:10.1056/nejmoa1610528. PMC 5605835. PMID 28445677.
16. Korn T, Oukka M (April 2017). "A BAFFling Association between Malaria Resistance and the Risk of Multiple Sclerosis". The New England Journal of Medicine. 376 (17): 1680—1681. doi:10.1056/nejme1700720. PMC 6342012. PMID 28445672.
17. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (February 2011). "Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial". Lancet. 377 (9767): 721—31. doi:10.1016/S0140-6736(10)61354-2. PMID 21296403. S2CID 28952240.
18. Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (August 2013). "Elevated pretransplantation soluble BAFF is associated with an increased risk of acute antibody-mediated rejection". Transplantation. 96 (4): 413—20. doi:10.1097/TP.0b013e318298dd65. PMC 4170143. PMID 23842189.
19. Wasowska BA (July 2010). "Mechanisms involved in antibody- and complement-mediated allograft rejection". Immunologic Research. 47 (1—3): 25—44. doi:10.1007/s12026-009-8136-3. PMC 2892186. PMID 20135240.
20. ClinicalTrials.gov. PEARL-SC Trial: A Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of A 623 Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus.  (неопр.) United States National Institute of Health. Дата обращения: 15 июля 2011. Архивировано 8 августа 2011 года.

Литература

• Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (July 2002). "B lymphocyte stimulator (BLyS): a therapeutic trichotomy for the treatment of B lymphocyte diseases". Leukemia & Lymphoma. 43 (7): 1367—73. doi:10.1080/10428190290033297. PMID 12389615. S2CID 2521553.
• BLyS and B cell autoimmunity // B Cell Biology in Autoimmunity. — 2003. — Vol. 6. — P. 21–37. — ISBN 978-3-8055-7454-9. — doi:10.1159/000066854.
• Stohl W (2005). "A therapeutic role for BLyS antagonists". Lupus. 13 (5): 317—22. doi:10.1191/0961203304lu1019oa. PMID 15230285. S2CID 40631500.
• Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). "[B lymphocyte stimulator (BLyS) and monocytes: possible role in autoimmune diseases with a particular reference to rheumatoid arthritis]". Reumatismo. 56 (3): 143—6. doi:10.4081/reumatismo.2004.143. PMID 15470519.
• Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (December 2006). "Targeting BAFF: immunomodulation for autoimmune diseases and lymphomas". Pharmacology & Therapeutics. 112 (3): 774—86. doi:10.1016/j.pharmthera.2006.06.002. PMID 16863659.
• Bossen C, Schneider P (October 2006). "BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling" (PDF). Seminars in Immunology. 18 (5): 263—75. doi:10.1016/j.smim.2006.04.006. PMID 16914324.
• Brink R (October 2006). "Regulation of B cell self-tolerance by BAFF". Seminars in Immunology. 18 (5): 276—83. doi:10.1016/j.smim.2006.04.003. PMID 16916609.
• Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (October 2006). "BAFF, APRIL and human B cell disorders". Seminars in Immunology. 18 (5): 305—17. doi:10.1016/j.smim.2006.04.004. PMID 16916610.
• Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (October 2006). "BLyS receptor signatures resolve homeostatically independent compartments among naïve and antigen-experienced B cells". Seminars in Immunology. 18 (5): 297—304. doi:10.1016/j.smim.2006.07.001. PMID 16919470.
• Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (October 2006). "BLyS and B cell homeostasis". Seminars in Immunology. 18 (5): 318—26. doi:10.1016/j.smim.2006.06.001. PMID 16931037.
• Kalled SL (October 2006). "Impact of the BAFF/BR3 axis on B cell survival, germinal center maintenance and antibody production". Seminars in Immunology. 18 (5): 290—6. doi:10.1016/j.smim.2006.06.002. PMID 16931038.
• Mackay F, Leung H (October 2006). "The role of the BAFF/APRIL system on T cell function". Seminars in Immunology. 18 (5): 284—9. doi:10.1016/j.smim.2006.04.005. PMID 16931039.
• Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). "BAFF and rheumatic autoimmune disorders: implications for disease management and therapy". International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 20 (1): 1—8. doi:10.1177/039463200702000101. PMID 17346422. S2CID 46295467.
• Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (June 1999). "Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB, and c-Jun NH2-terminal kinase". The Journal of Biological Chemistry. 274 (23): 15978—81. doi:10.1074/jbc.274.23.15978. PMID 10347144.
• Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S, Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (July 1999). "BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator". Science. 285 (5425): 260—3. doi:10.1126/science.285.5425.260. PMID 10398604.
• Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (December 1999). "Characterization of a new member of the TNF family expressed on antigen presenting cells". Biological Chemistry. 380 (12): 1443—7. doi:10.1515/BC.1999.186. PMID 10661873. S2CID 26187605.
• Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (April 2000). "TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease". Nature. 404 (6781): 995—9. Bibcode:2000Natur.404..995G. doi:10.1038/35010115. PMID 10801128. S2CID 4323357.
• Shu HB, Johnson H (August 2000). "B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (16): 9156—61. Bibcode:2000PNAS...97.9156S. doi:10.1073/pnas.160213497. PMC 16838. PMID 10908663.