Белок BTG2 (англ. Protein BTG2 also known as BTG family member 2 or NGF-inducible anti-proliferative protein PC3 or NGF-inducible protein TIS21) — белок, кодируемый у человека геном BTG2[1] и у других млекопитающих — его гомологом Btg2[2][3]. Этот белок управляет прогрессированием клеточного цикла и экспрессией пронейральных генов, выступая в качестве транскрипционного корегулятора, усиливающего или ингибирующего активность факторов транскрипции.
Краткие факты Член семейства BTG 2, Доступные структуры ...
Закрыть
Белок BTG2 — человеческий гомолог белка РС3 крысы и белка Tis21 мыши[4][5]. Tis21 был изначально выделен в виде последовательности индуцированных TPA мышиных фибробластов[3], затем, как РС3, был первоначально выделен в виде последовательности индуцированных нейронов в начале дифференциации[2]; BTG2 был выделен в клетках человека, в виде последовательности, индуцированной p53 и повреждением ДНК[1][6].
Белок, кодируемый геном BTG2 (официальное название PC3/Tis21/BTG2) является членом семейства BTG/Tob (которое включает шесть белков BTG1, BTG2/ПК3/Tis21, BTG3/ANA, BTG4/PC3B, Tob1/Тоb и Tob2)[4][5][7]. Это семейство структурно родственных белков, которые используются для обретения антипролиферативных свойств. В частности, белок BTG2, как было выявлено, негативно управляет контрольной точкой клеточного цикла при перехода из фазы G1 к фазе S в фибробластах и нервных клетках путём прямого ингибирования активности промотора циклин D1[8][9][10].
Ряд исследований in vivo показали, что экспрессия BTG2 ассоциирована с нейрогенным асимметричным делением в нейронных клетках предшественников[11][12][13][14][15]. Кроме того, при непосредственном избытке экспрессии in vivo в нейронных клетках предшественников, BTG2 вызывает их дифференцировку[16][17]. В самом деле, клетки нейронов РС12 линии BTG2 не в состоянии для себя самих вызвать дифференцировку, но лишь затем, чтобы объединиться с NGF[18][19], в то время как BTG2 in vivo полностью в состоянии индуцировать дифференцировку клеток-предшественников, то есть во время эмбрионального развития в нейробласте нервной трубки и в гранулах мозжечка предшественников, а также у взрослых — клеток-предшественников в зубчатой извилине и субвентрикулярной зоне[16][17]. Следует отметить, что, как недавно было выявлено у нокаутных мышей, BTG2 имеет важное значение для дифференцировки новых нейронов с помощью BTG2[20].
Таким образом, BTG2 пан-нейронный ген, необходимый для развития нового нейрона, генерируемого во взрослом возрасте в двух нейрогенных регионах мозга взрослого человека, то есть, в гиппокампе и субвентрикулярной зоне[20]. Такая потребность в BTG2 при нейронном созревании согласуется с тем, что в ходе развития мозга BTG2 экспрессируется в пролиферирующих нейробластах желудочковой зоны нервной трубки и в меньшей степени в дифференцированных нейробластах зоны мантии; постнатально он экспрессируется в мозжечке предшественников, главным образом, в пролиферирующих регионах нейропителия (то есть, во внешнем гранулированном слое) и в гиппокампе, в пролиферирующих и дифференцирующих клетках предшественников[11][16][17].
Продифференцирующие действия BTG2, по-видимому как следствие, проявляются не только в ингибировании клеточного цикла, но и в BTG2-зависимой активации генов в пронейральных нейронных клетках предшественников[16][20]. На самом деле, BTG2 активизирует пронейральные гены, связанные с промотором ID3, ключевым ингибитором активности пронейральных генов, и отрицательно регулирующим их активность[20].
BTG2 является транскрипционным кофактором, учитывая, как было выявлено, что связывание и регулирование промоторов (не только ID3, но и циклина D1 и RAR-β), является частью задач транскрипционных комплексов[10][21][22]. Интересно, что, когда дифференцировка новых нейронов гиппокампа — области мозга, важной для обучения и памяти — либо ускоряется либо замедляется с помощью гиперэкспрессии или удаления BTG2, соответственно, пространственная и контекстуальная память в значительной степени изменяется[17][20]. Это говорит о том, что время, проводимое молодыми нейронами в различных состояниях дифференцировки нейронов, имеет решающее значение для их конечной функции в процессах обучения и памяти и что BTG2 может играть роль в сроках рекрутирования нового нейрона в схемах памяти[17][20].
В заключение, основное действие Btg2 нейронных клеток предшественников в зубчатой извилине и субвентрикулярной зоне взрослого нейрогенеза — положительный контроль их терминальной дифференцировки. В отличие от этого, BTG1, ближе к гомологу Btg2, по-видимому, негативно регулирует пролиферацию стволовых клеток в зубчатой извилине и субвентрикулярной зоне, поддерживая в неподвижности пул стволовых клеток, сохраняя его от разрушения[23][24].
BTG2, как было выявлено, ингибирует медуллобластому, очень агрессивную опухоль мозжечка, путём ингибирования пролиферации и вызывая дифференцировку предшественников нейронов мозжечковых гранул. Эта было продемонстрировано путём гиперэкспрессии BTG2 в мышиной модели медуллобластомы, полученной активацией пути Sonic Hedgehog (гетерозиготного для гена Patched1)[10]. В последнее время было выявлено, что абляция BTG2 значительно повышает при медуллобластоме частоту ингибирования миграции предшественников нейронов мозжечковых гранул. Это нарушение миграции предшественников нейронов мозжечковых гранул заставляет их оставаться на поверхности мозжечка, где они продолжают размножаться, становясь мишенью трансформированных инсультов[25]. Нарушение миграции предшественников нейронов мозжечковых гранул (опорных точек) зависит от ингибирования экспрессии хемокинов CXCL3 вследствие абляции BTG2. В самом деле, транскрипция CXCL3 непосредственно регулируется BTG2 и CXCL3 способен клеточно-автономно индуцировать миграцию предшественников мозжечковых гранул. Примечательно, что лечение с CXCL3 уменьшает площадь поражений медуллобластомы. Таким образом, CXCL3 является потенциальной возможностью для терапии медуллобластомы[25].
BTG2, как было выявлено, взаимодействует с PRMT1[26], HOXB9[27][28], CNOT8[29] и HDAC1 и HDAC4[10].
Rouault J.P., Falette N., Guéhenneux F., Guillot C., Rimokh R., Wang Q., Berthet C., Moyret-Lalle C., Savatier P., Pain B., Shaw P., Berger R., Samarut J., Magaud J.P., Ozturk M., Samarut C., Puisieux A. Identification of BTG2, an antiproliferative p53-dependent component of the DNA damage cellular response pathway (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 1996. — December (vol. 14, no. 4). — P. 482—486. — doi:10.1038/ng1296-482. — PMID 8944033.
Fletcher B.S., Lim R.W., Varnum B.C., Kujubu D.A., Koski R.A., Herschman H.R. Structure and expression of TIS21, a primary response gene induced by growth factors and tumor promoters (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1991. — August (vol. 266, no. 22). — P. 14511—14518. — PMID 1713584.
Tirone F. The gene PC3(TIS21/BTG2), prototype member of the PC3/BTG/TOB family: regulator in control of cell growth, differentiation, and DNA repair? (англ.) // J. Cell. Physiol.[англ.] : journal. — 2001. — May (vol. 187, no. 2). — P. 155—165. — doi:10.1002/jcp.1062. — PMID 11267995.
Winkler G.S. The mammalian anti-proliferative BTG/Tob protein family (англ.) // J. Cell. Physiol.[англ.] : journal. — 2010. — January (vol. 222, no. 1). — P. 66—72. — doi:10.1002/jcp.21919. — PMID 19746446.
Guardavaccaro D., Corrente G., Covone F., Micheli L., D'Agnano I., Starace G., Caruso M., Tirone F. Arrest of G(1)-S progression by the p53-inducible gene PC3 is Rb dependent and relies on the inhibition of cyclin D1 transcription (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2000. — March (vol. 20, no. 5). — P. 1797—1815. — doi:10.1128/MCB.20.5.1797-1815.2000. — PMID 10669755. — PMC 85361.
Farioli-Vecchioli S., Tanori M., Micheli L., Mancuso M., Leonardi L., Saran A., Ciotti M.T., Ferretti E., Gulino A., Pazzaglia S., Tirone F. Inhibition of medulloblastoma tumorigenesis by the antiproliferative and pro-differentiative gene PC3 (англ.) // The FASEB Journal[англ.] : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology[англ.], 2007. — July (vol. 21, no. 9). — P. 2215—2225. — doi:10.1096/fj.06-7548com. — PMID 17371797.
Calegari F., Haubensak W., Haffner C., Huttner W.B. Selective lengthening of the cell cycle in the neurogenic subpopulation of neural progenitor cells during mouse brain development (англ.) // J. Neurosci.[англ.] : journal. — 2005. — July (vol. 25, no. 28). — P. 6533—6538. — doi:10.1523/JNEUROSCI.0778-05.2005. — PMID 16014714.
Canzoniere D., Farioli-Vecchioli S., Conti F., Ciotti M.T., Tata A.M., Augusti-Tocco G., Mattei E., Lakshmana M.K., Krizhanovsky V., Reeves S.A., Giovannoni R., Castano F., Servadio A., Ben-Arie N., Tirone F. Dual control of neurogenesis by PC3 through cell cycle inhibition and induction of Math1 (англ.) // J. Neurosci.[англ.] : journal. — 2004. — March (vol. 24, no. 13). — P. 3355—3369. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3860-03.2004. — PMID 15056715.
Farioli-Vecchioli S., Saraulli D., Costanzi M., Pacioni S., Cinà I., Aceti M., Micheli L., Bacci A., Cestari V., Tirone F. The timing of differentiation of adult hippocampal neurons is crucial for spatial memory (англ.) // PLoS Biol. : journal / Goodell, Margaret A.. — 2008. — October (vol. 6, no. 10). — P. e246. — doi:10.1371/journal.pbio.0060246. — PMID 18842068. — PMC 2561078.
el-Ghissassi F., Valsesia-Wittmann S., Falette N., Duriez C., Walden P.D., Puisieux A. BTG2(TIS21/PC3) induces neuronal differentiation and prevents apoptosis of terminally differentiated PC12 cells (англ.) // Oncogene : journal. — 2002. — October (vol. 21, no. 44). — P. 6772—6778. — doi:10.1038/sj.onc.1205888. — PMID 12360398.
Farioli-Vecchioli S., Saraulli D., Costanzi M., Leonardi L., Cinà I., Micheli L., Nutini M., Longone P., Oh S.P., Cestari V., Tirone F. Impaired terminal differentiation of hippocampal granule neurons and defective contextual memory in PC3/Tis21 knockout mice (англ.) // PLOS One : journal / Okazawa, Hitoshi. — 2009. — Vol. 4, no. 12. — P. e8339. — doi:10.1371/journal.pone.0008339. — PMID 20020054. — PMC 2791842.
Passeri D., Marcucci A., Rizzo G., Billi M., Panigada M., Leonardi L., Tirone F., Grignani F. Btg2 enhances retinoic acid-induced differentiation by modulating histone H4 methylation and acetylation (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2006. — July (vol. 26, no. 13). — P. 5023—5032. — doi:10.1128/MCB.01360-05. — PMID 16782888. — PMC 1489145.
Lin W.J., Gary J.D., Yang M.C., Clarke S., Herschman H.R. The mammalian immediate-early TIS21 protein and the leukemia-associated BTG1 protein interact with a protein-arginine N-methyltransferase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — June (vol. 271, no. 25). — P. 15034—15044. — doi:10.1074/jbc.271.25.15034. — PMID 8663146.
Farioli-Vecchioli S., Micheli L., Saraulli D., Ceccarelli M., Cannas S., Scardigli R., Leonardi L., Cinà I., Costanzi M., Ciotti M.T., Moreira P., Rouault J.P., Cestari V., Tirone F. Btg1 is Required to Maintain the Pool of Stem and Progenitor Cells of the Dentate Gyrus and Subventricular Zone (англ.) // Frontiers in Neuroscience : journal. — 2012. — Vol. 6. — P. 124. — doi:10.3389/fnins.2012.00124. — PMID 22969701. — PMC 3431174.
Tirone F., Farioli-Vecchioli S., Micheli L., Ceccarelli M., Leonardi L. Genetic control of adult neurogenesis: interplay of differentiation, proliferation and survival modulates new neurons function, and memory circuits (англ.) // Frontiers in cellular neuroscience : journal. — 2013. — Vol. 7. — P. 59. — doi:10.3389/fncel.2013.00059. — PMID 23734097. — PMC 3653098.
Farioli-Vecchioli S., Cinà I., Ceccarelli M., Micheli L., Leonardi L., Ciotti M.T., De Bardi M., Di Rocco C., Pallini R., Cavallaro S., Tirone F. Tis21 knock-out enhances the frequency of medulloblastoma in patched1 heterozygous mice by inhibiting the CXCL3-dependent migration of cerebellar neurons (англ.) // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience : journal. — 2012. — October (vol. 32, no. 44). — P. 15547—15564. — doi:10.1523/JNEUROSCI.0412-12.2012. — PMID 23115191.
Prévôt D., Voeltzel T., Birot A.M., Morel A.P., Rostan M.C., Magaud J.P., Corbo L. The leukemia-associated protein Btg1 and the p53-regulated protein Btg2 interact with the homeoprotein Hoxb9 and enhance its transcriptional activation (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — January (vol. 275, no. 1). — P. 147—153. — doi:10.1074/jbc.275.1.147. — PMID 10617598.
Berthet C., Guéhenneux F., Revol V., Samarut C., Lukaszewicz A., Dehay C., Dumontet C., Magaud J.P., Rouault J.P. Interaction of PRMT1 with BTG/TOB proteins in cell signalling: molecular analysis and functional aspects (англ.) // Genes Cells[англ.] : journal. — 2002. — January (vol. 7, no. 1). — P. 29—39. — doi:10.1046/j.1356-9597.2001.00497.x. — PMID 11856371.
Prévôt D., Morel A.P., Voeltzel T., Rostan M.C., Rimokh R., Magaud J.P., Corbo L. Relationships of the antiproliferative proteins BTG1 and BTG2 with CAF1, the human homolog of a component of the yeast CCR4 transcriptional complex: involvement in estrogen receptor alpha signaling pathway (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — March (vol. 276, no. 13). — P. 9640—9648. — doi:10.1074/jbc.M008201200. — PMID 11136725.
- Puisieux A., Magaud J.P. [Mechanisms of BTG2 activity, a transcriptional target of p53: evidences and hypothesis.] (англ.) // Bulletin du cancer : journal. — 1999. — Vol. 86, no. 4. — P. 358—364. — PMID 10341341.
- Tirone F. The gene PC3(TIS21/BTG2), prototype member of the PC3/BTG/TOB family: regulator in control of cell growth, differentiation, and DNA repair? (англ.) // J. Cell. Physiol.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 187, no. 2. — P. 155—165. — doi:10.1002/jcp.1062. — PMID 11267995.
- Matsuda S., Rouault J., Magaud J., Berthet C. In search of a function for the TIS21/PC3/BTG1/TOB family (англ.) // FEBS Lett.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 497, no. 2—3. — P. 67—72. — doi:10.1016/S0014-5793(01)02436-X. — PMID 11377414.
- Fletcher B.S., Lim R.W., Varnum B.C., Kujubu D.A., Koski R.A., Herschman H.R. Structure and expression of TIS21, a primary response gene induced by growth factors and tumor promoters (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1991. — Vol. 266, no. 22. — P. 14511—14518. — PMID 1713584.
- Lin W.J., Gary J.D., Yang M.C., Clarke S., Herschman H.R. The mammalian immediate-early TIS21 protein and the leukemia-associated BTG1 protein interact with a protein-arginine N-methyltransferase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271, no. 25. — P. 15034—15044. — doi:10.1074/jbc.271.25.15034. — PMID 8663146.
- Montagnoli A., Guardavaccaro D., Starace G., Tirone F. Overexpression of the nerve growth factor-inducible PC3 immediate early gene is associated with growth inhibition (англ.) // Cell Growth Differ.[англ.] : journal. — 1997. — Vol. 7, no. 10. — P. 1327—1336. — PMID 8891336.
- Rouault J.P., Prévôt D., Berthet C., Birot A.M., Billaud M., Magaud J.P., Corbo L. Interaction of BTG1 and p53-regulated BTG2 gene products with mCaf1, the murine homolog of a component of the yeast CCR4 transcriptional regulatory complex (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1998. — Vol. 273, no. 35. — P. 22563—22569. — doi:10.1074/jbc.273.35.22563. — PMID 9712883.
- Walden P.D., Lefkowitz G.K., Ficazzola M., Gitlin J., Lepor H. Identification of genes associated with stromal hyperplasia and glandular atrophy of the prostate by mRNA differential display (англ.) // Exp. Cell Res.[англ.] : journal. — 1999. — Vol. 245, no. 1. — P. 19—26. — doi:10.1006/excr.1998.4237. — PMID 9828097.
- Iacopetti P., Michelini M., Stuckmann I., Oback B., Aaku-Saraste E., Huttner W.B. Expression of the antiproliferative gene TIS21 at the onset of neurogenesis identifies single neuroepithelial cells that switch from proliferative to neuron-generating division (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1999. — Vol. 96, no. 8. — P. 4639—4644. — doi:10.1073/pnas.96.8.4639. — PMID 10200315. — PMC 16385.
- Prévôt D., Voeltzel T., Birot A.M., Morel A.P., Rostan M.C., Magaud J.P., Corbo L. The leukemia-associated protein Btg1 and the p53-regulated protein Btg2 interact with the homeoprotein Hoxb9 and enhance its transcriptional activation (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 1. — P. 147—153. — doi:10.1074/jbc.275.1.147. — PMID 10617598.
- Guardavaccaro D., Corrente G., Covone F., Micheli L., D'Agnano I., Starace G., Caruso M., Tirone F. Arrest of G(1)-S progression by the p53-inducible gene PC3 is Rb dependent and relies on the inhibition of cyclin D1 transcription (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2000. — Vol. 20, no. 5. — P. 1797—1815. — doi:10.1128/MCB.20.5.1797-1815.2000. — PMID 10669755. — PMC 85361.
- Prévôt D., Morel A.P., Voeltzel T., Rostan M.C., Rimokh R., Magaud J.P., Corbo L. Relationships of the antiproliferative proteins BTG1 and BTG2 with CAF1, the human homolog of a component of the yeast CCR4 transcriptional complex: involvement in estrogen receptor alpha signaling pathway (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — Vol. 276, no. 13. — P. 9640—9648. — doi:10.1074/jbc.M008201200. — PMID 11136725.
- Lin W.J., Chang Y.F., Wang W.L., Huang C.Y. Mitogen-stimulated TIS21 protein interacts with a protein-kinase-Calpha-binding protein rPICK1 (англ.) // Biochem. J.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 354, no. Pt 3. — P. 635—643. — doi:10.1042/0264-6021:3540635. — PMID 11237868. — PMC 1221695.
- Yoshida Y., Hosoda E., Nakamura T., Yamamoto T. Association of ANA, a member of the antiproliferative Tob family proteins, with a Caf1 component of the CCR4 transcriptional regulatory complex (англ.) // Jpn. J. Cancer Res.[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 92, no. 6. — P. 592—596. — doi:10.1111/j.1349-7006.2001.tb01135.x. — PMID 11429045.
- Ficazzola M.A., Fraiman M., Gitlin J., Woo K., Melamed J., Rubin M.A., Walden P.D. Antiproliferative B cell translocation gene 2 protein is down-regulated post-transcriptionally as an early event in prostate carcinogenesis (англ.) // Carcinogenesis : journal. — 2001. — Vol. 22, no. 8. — P. 1271—1279. — doi:10.1093/carcin/22.8.1271. — PMID 11470758.
- Duriez C., Falette N., Audoynaud C., Moyret-Lalle C., Bensaad K., Courtois S., Wang Q., Soussi T., Puisieux A. The human BTG2/TIS21/PC3 gene: genomic structure, transcriptional regulation and evaluation as a candidate tumor suppressor gene (англ.) // Gene[англ.] : journal. — Elsevier, 2002. — Vol. 282, no. 1—2. — P. 207—214. — doi:10.1016/S0378-1119(01)00825-3. — PMID 11814693.