Argonaute

У этого термина существуют и другие значения, см. Аргонавт (значения).

Argonaute — белки, которые являются каталитическими компонентами RISC (RNA-induced silencing complex) — белкового комплекса, обеспечивающего сайленсинг генов по механизму РНК-интерференции (RNAi).

Белки Argonaute связывают малые интерферирующие РНК (siRNA) и имеют эндонуклеазную активность по отношению к мРНК, комплементарным связанному фрагменту siRNA.^[1]

Молекулярные механизмы связывания РНК белками Argonaute установлены при помощи рентгеноструктурной кристаллографии РНК-связывающего домена. Фосфорилированный 5'-конец цепи РНК попадает в консервативный основный карман и образует контакты через двухвалентные катионы (например, Mg⁺⁺) и путём ароматического стэкинга между 5'-нуклеотидом в siRNA и консервативным остатком тирозина. Этот сайт, по-видимому, образует «сайт нуклеации» для связывания siRNA с её мишенью мРНК.^[2]

У эукариот белки Argonaute идентифицированы в высоких концентрациях в районах цитоплазмы клеток, известных как цитоплазматические тельца, в которых разрушаются мРНК.^[3]

Белки Argonaute также участвуют в образовании и регуляции активности микроРНК.

1. Ago2 разрезает пре-микроРНК и образует дополнительный предшественник (ac-pre-miRNA);^[4]
2. Ago2 также входит в RISC и опосредует связывание микроРНК с 3'НТР, соответствующей мРНК и ингибирует трансляцию (в некоторых случаях - вызывает деаденилирование и деградацию мРНК). Ago2 взаимодействует с TRBP и Dicer (который процессирует пре-миРНК в миРНК) и образует вместе с ними тройной комплекс, который также связывает миРНК, на базе которого происходит дальнейшая сборка RISC путём присоединения других белков.^[5]

Семейство белков Argonaute представлено среди эукариот, некоторых архей и даже бактерий, например, Aquifex aeolicus. По данным сравнительной геномики, семейство Argonaute, по-видимому, произошло от факторов инициации трансляции^[6].

Роль в восприимчивости к вирусной инфекции

Мыши с дефицитом Argonaute 4 (AGO4), инфицированные вирусом гриппа, имеют значительно более высокие вирусные титры in vivo по сравнению обычными мышами^[7], а также в отличие от мышей с дефицитом AGO1 или AGO3^[8]. Таким образом, специфическая активация функции AGO4 в клетках млекопитающих может быть эффективной противовирусной стратегией.

Ссылки

1. Rand TA, Petersen S, Du F, Wang X. (2005). Argonaute2 cleaves the anti-guide strand of siRNA during RISC activation. Cell 123(4):621-9.
2. Ma J., Yuan Y., Meister G., Pei Y., Tuschl T., Patel D. Structural basis for 5'-end-specific recognition of guide RNA by the A. fulgidus Piwi protein (англ.) // Nature : journal. — 2005. — Vol. 434, no. 7033. — P. 666—670. — doi:10.1038/nature03514. — PMID 15800629.
3. Sen GL, Blau HM. (2005). Argonaute 2/RISC resides in sites of mammalian mRNA decay known as cytoplasmic bodies. Nat Cell Biol 7(6):633-6.
4. Diederichs S., Haber D. A. Dual Role for Argonautes in MicroRNA Processing and Posttranscriptional Regulation of MicroRNA Expression (December 2007) Cell, Volume 131, Issue 6, 14 1097-1108 PMID 18083100
5. Chendrimada TP, Gregory RI, Kumaraswamy E, Norman J, Cooch N, Nishikura K, Shiekhattar R. (Aug 2005) TRBP recruits the Dicer complex to Ago2 for microRNA processing and gene silencing. Nature, 4;436(7051):740-4. PMID 15973356
6. Anantharaman V., Koonin E., Aravind L. Comparative genomics and evolution of proteins involved in RNA metabolism (англ.) // Nucleic Acids Res : journal. — 2002. — Vol. 30, no. 7. — P. 1427—1464. — doi:10.1093/nar/30.7.1427. — PMID 11917006.
7. Adiliaghdam, F., Basavappa, M., Saunders, T. L., Harjanto, D., Prior, J. T., Cronkite, D. A., ... & Jeffrey, K. L. (2020). A Requirement for Argonaute 4 in Mammalian Antiviral Defense. Cell reports, 30(6), 1690-1701. doi:10.1016/j.celrep.2020.01.021 PMC 7039342 PMID 32049003
8. Van Stry, M., Oguin, T. H., Cheloufi, S., Vogel, P., Watanabe, M., Pillai, M. R., ... & Bix, M. (2012). Enhanced susceptibility of Ago1/3 double-null mice to influenza A virus infection. Journal of virology, 86(8), 4151-4157. doi:10.1128/JVI.05303-11 PMC 3318639 PMID 22318144