Fator de transcrição da tireoide 1

O NK2 homeobox 1 (NKX2-1), também conhecido como fator de transcrição da tireoide 1 (TTF-1, do inglês "thyroid transcription factor 1"), é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene NKX2-1.^[1][2] O fator de transcrição da tireoide 1 regula a transcrição de genes específicos da tireoide, do pulmão e do diencéfalo. Ele é utilizado na anatomia patológica como um marcador para determinar se um tumor teve origem no pulmão ou na tireoide.

NKX2.1 é fundamental para o desenvolvimento fetal das estruturas pulmonares. O padrão dorso-ventral da expressão de NKX2.1 forma o limite ventral no intestino anterior anterior. NKX2.1 é expresso apenas em células selecionadas na parede ventral do intestino anterior anterior, e não é expresso na parede dorsal, de onde o esôfago emergirá. O nocaute de NKX2.1 em camundongos resulta no desenvolvimento de uma traqueia encurtada que é fundida ao esôfago, com os brônquios conectando diretamente esse tubo compartilhado aos pulmões. Isso se assemelha a uma fístula traqueoesofágica completa, que é uma condição congênita rara em humanos. Além disso, estruturas pulmonares distais não se desenvolvem nesses camundongos knockout. A ramificação dos pulmões nesses camundongos não ocorreu além dos brônquios da haste principal, resultando em pulmões menores em tamanho em cerca de 50% em comparação com os camundongos do tipo selvagem. O revestimento epitelial dessas estruturas distais não mostrou evidência de diferenciação em células especializadas. Este revestimento é composto por células epiteliais colunares e células epiteliais ciliadas dispersas. ^[3] O epitélio proximal dos pulmões apresentou diferenciação normal, indicando que a diferenciação proximal é independente de NXK2.1. NKX2.1 é inicialmente expresso em todo o epitélio, mas é suprimido em um padrão proximal-distal à medida que o pulmão continua a se desenvolver. ^[4]

Significado clínico

Células positivas para TTF-1 são encontradas no pulmão como pneumócitos tipo II e células club . Na tireóide, células foliculares e parafoliculares também são positivas para TTF-1.

Para câncer de pulmão, os adenocarcinomas geralmente são positivos, enquanto os carcinomas de células escamosas e os carcinomas de grandes células raramente são positivos. Carcinomas de pequenas células (de qualquer sítio primário) geralmente são positivos. TTF1 é mais do que meramente um marcador clínico de adenocarcinoma de pulmão. Desempenha um papel ativo na sustentação de células de câncer de pulmão em vista da observação experimental de que é mutado no câncer de pulmão. ^{[5] [6] [7] [8]}

Foi observado que uma perda de Nkx2-1 permite a desregulação dos fatores de transcrição FOXA1/2 (por relaxamento da desacetilação de histonas e repressão mediada por metilação de Foxa1/2 por Nkx2-1) causando a reativação de um programa de diferenciação gástrica embrionária em células pulmonares . Isso resulta em adenocarcinoma mucinoso de pulmão, uma fonte de resultados clínicos ruins para os pacientes. ^[9]

No entanto, outros descobriram que a coloração de TTF-1 é frequentemente positiva em adenocarcinomas pulmonares, carcinomas de células grandes, carcinomas pulmonares de células pequenas, tumores neuroendócrinos que não sejam carcinomas pulmonares de células pequenas e carcinomas de células pequenas extrapulmonares. ^[10]

Também é positivo em câncer de tireoide e é usado para monitoramento de metástase e recorrência. ^[11]

Referências

1. «Entrez Gene: NKX2-1»
2. Guazzi S, Price M, De Felice M, Damante G, Mattei MG, Di Lauro R (1990). «Thyroid nuclear factor 1 (TTF-1) contains a homeodomain and displays a novel DNA binding specificity». EMBO J. 9 (11): 3631–9. PMC 552115. PMID 1976511 !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
3. Minoo P, Su G, Drum H, Bringas P, Kimura S (1999). «Defects in tracheoesophageal and lung morphogenesis in Nkx2.1(-/-) mouse embryos». Developmental Biology. 209 (1): 60–71. PMID 10208743. doi:10.1006/dbio.1999.9234
4. Yuan B, Li C, Kimura S, Engelhardt RT, Smith BR, Minoo P (2000). «Inhibition of distal lung morphogenesis in Nkx2.1(-/-) embryos». Developmental Dynamics. 217 (2): 180–90. PMID 10706142. doi:10.1002/(SICI)1097-0177(200002)217:2<180::AID-DVDY5>3.0.CO;2-3
5. Kendall J, Liu Q, Bakleh A, Krasnitz A, Nguyen KC, Lakshmi B, et al. (2007). «Oncogenic cooperation and coamplification of developmental transcription factor genes in lung cancer». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (42): 16663–8. Bibcode:2007PNAS..10416663K. PMC 2034240. PMID 17925434. doi:10.1073/pnas.0708286104
6. Tanaka H, Yanagisawa K, Shinjo K, Taguchi A, Maeno K, Tomida S, et al. (2007). «Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1». Cancer Research. 67 (13): 6007–11. PMID 17616654. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4774
7. Weir BA, Woo MS, Getz G, Perner S, Ding L, Beroukhim R, et al. (2007). «Characterizing the cancer genome in lung adenocarcinoma». Nature. 450 (7171): 893–8. Bibcode:2007Natur.450..893W. PMC 2538683. PMID 17982442. doi:10.1038/nature06358
8. Kwei KA, Kim YH, Girard L, Kao J, Pacyna-Gengelbach M, Salari K, et al. (2008). «Genomic profiling identifies TITF1 as a lineage-specific oncogene amplified in lung cancer». Oncogene. 27 (25): 3635–40. PMC 2903002. PMID 18212743. doi:10.1038/sj.onc.1211012
9. Snyder EL, Watanabe H, Magendantz M, Hoersch S, Chen TA, Wang DG, et al. (2013). «Nkx2-1 represses a latent gastric differentiation program in lung adenocarcinoma». Molecular Cell. 50 (2): 185–99. PMC 3721642. PMID 23523371. doi:10.1016/j.molcel.2013.02.018
10. Kalhor N, Zander DS, Liu J (2006). «TTF-1 and p63 for distinguishing pulmonary small-cell carcinoma from poorly differentiated squamous cell carcinoma in previously pap-stained cytologic material». Modern Pathology. 19 (8): 1117–23. PMID 16680154. doi:10.1038/modpathol.3800629
11. Espinoza CR, Schmitt TL, Loos U (2001). «Thyroid transcription factor 1 and Pax8 synergistically activate the promoter of the human thyroglobulin gene». Journal of Molecular Endocrinology. 27 (1): 59–67. PMID 11463576. doi:10.1677/jme.0.0270059

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