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A astrogliose (também conhecida como astrocitose ou astrocitose reativa) é um aumento anormal no número de astrócitos devido à destruição dos neurônios próximas a um trauma no sistema nervoso central (SNC), infecção, isquemia cerebral, um acidente vascular cerebral (AVC), uma resposta autoimune e uma doença neurodegenerativa. No tecido neural saudável, astrócitos desempenham um papel crítico no fornecimento de energia para os neurônios, regular o fluxo sanguíneo, a homeostase do fluido extracelular assim como dos íons e transmissores, e regular a função sináptica e a remodelação sináptica.[1][2] A astrogliose altera a expressão molecular e a morfologia dos astrócitos, provocando a formação de cicatrizes e, em casos graves, a inibição da regeneração de axônios.[3][4]
A astrogliose é um conjunto de alterações no astrócitos que ocorrem em resposta a todas as formas de dano e doença do SNC. As alterações produzidas pela astrogliose reativa variam com a gravidade do dano do SNC através de uma série de alterações progressivas na expressão molecular, hipertrofia celular progressiva, proliferação e cicatrização.[3]
Os danos causados ao neurônios no SNC por uma infecção, trauma, isquemia cerebral, um acidente vascular cerebral, uma resposta autoimune ou alguma enfermidade neurodegenerativa podem levar a astrócitos reativos.[2]
Quando a astrogliose é considerada patológica, ou seja, uma doença, é chamada de astrocitose.[5]
Os astrócitos reagentes podem beneficiar ou prejudicar células neurais e não neurais circundantes. Passam por uma série de mudanças que podem alterar as atividades dos astrócitos através da perda ou aquisição de funções dedicadas à proteção e reparo neural, cicatrização glial e regulação da inflamação no SNC.
Os astrócitos reativos de proliferação são cruciais para a formação de cicatrizes e atuam impedindo a propagação e a persistência das células inflamatórias, mantendo a reparação da barreira hematoencefálica, diminuindo o dano ao tecido e o tamanho da lesão e reduzindo a perda de neurônios e sua desmielinização.[5][6]
Os astrócitos reativos defendem ao SNC contra o stress oxidativo através da produção de glutationa e têm a responsabilidade de proteger as células da toxicidade do amônio.[3] Protegem as células e o tecido do SNC por meio de distintas maneiras,[3][7][8] tais como a absorção de glutamato potencialmente excitotóxico, liberação de adenosina e degradação de peptídeos beta-amiloides.[3] A reparação de uma perturbação na barreira hematoencefálica é também facilitada pelos astrócitos reativos por meio do contato direto de suas prolongações (uma estrutura característica dos astrócitos também conhecida como pés) com as paredes dos vasos sanguíneos.[7]
Também se demonstrou que reduz o edema vasogênico depois de um trauma, acidente vascular cerebral ou hidrocefalia obstrutiva.[3]
Os astrócitos reativos proliferantes formadores de cicatriz se encontram ao ao longo das bordas entre o tecido saudável e as regiões de tecido danificado e células inflamatórias. Isto ocorre normalmente depois de uma resposta inflamatória rápida e local a uma lesão traumática aguda na medula espinhal e o cérebro. Em sua forma mais extrema, a astrogliose reativa pode levar à aparição de astrócitos recém formados e à formação de uma cicatriz em resposta a um dano severo ao tecido ou inflamação.
Os gatilhos moleculares que levam à formação dessa cicatriz incluem o fator de crescimento epidérmico (EGF por suas siglas em inglês), o fator de crescimento de fibroblastos (FGF por suas siglas em inglês), endotelina 1 e ATP. Os astrócitos maduros podem voltar a entrar no ciclo celular e proliferar durante a formação de uma cicatriz. Alguns astrócitos reativos proliferantes podem ser derivados de progenitores NG2 na parênquima local a partir de células progenitoras ependimárias depois de uma lesão ou acidente cerebrovascular. Também existem progenitores multipotenciais no tecido subependimário que expressa a proteína ácida fibrilar glial (GFAP por suas siglas em inglês) e gera células progenitoras que migram para os locais danificados após um trauma ou acidente cerebrovascular.[9]
Os astrócitos reativos estão relacionados com a função normal dos astrócitos. Os astrócitos estão envolvidos na complexa regulação da inflamação no SNC a qual é dependente do contexto celular e é regulada por eventos de sinalização extracelulares e intracelulares multimodais. Tem a capacidade de produzir diferentes moléculas com potencial pró- e anti-inflamatório em resposta a diferentes tipos de estímulo. Os astrócitos interagem amplamente com a micróglia e desempenham um papel chave na inflamação do SNC. Os astrócitos reativos podem levar os astrócitos a desempenhar suas funções de maneira anormal e afetar sua regulação e resposta à inflamação.[9][10]
Em relação aos efeitos anti-inflamatórios, los astrócitos formadores de cicatrizes ajudam a reduzir a propagação das células inflamatórias durante as respostas inflamatórias iniciadas localmente a lesões traumáticas ou durante respostas iniciadas perifericamente por parte do sistema imune adaptativo.[3][7] Em relação ao potencial pró-inflamatório, algumas moléculas nos astrócitos estão associadas ao aumento da inflamação após lesão traumática.[3]
Nos estágios iniciais após uma lesão, os astrócitos não só iniciam a inflamação, mas ao longo do tempo também formam barreiras contra a migração de células potenciais. Estas barreiras indicam áreas onde é necessária uma forte inflamação e restringem a propagação das células inflamatórias e dos agentes infecciosos para tecido saudável próximo.[3][6][7] Este modelo se correlaciona com pressões evolutivas para que a astrogliose se torne benéfica. As respostas aos danos ao SNC favoreceram os mecanismos que impedem a infecção de pequenas feridas. A inibição da migração de células inflamatórias e agentes infecciosos tem como efeito secundário a inibição da regeneração axônica, devido à redundância entre os sinais migratórios através dos diferentes tipos celulares.[3][6]
As mudanças que resultam na astrogliose são reguladas pelo contexto por meio de eventos de sinalização específicos que têm o potencial de modificar a natureza e o nível dessas mudanças. Sob diferentes condições de simulação, os astrócitos podem produzir moléculas efetoras intracelulares que alteram a expressão de moléculas envolvidas em atividades celulares, o metabolismo, sinalização intracelular, transportadores de membrana e bombas na membrana.[9][11] Os astrócitos reativos respondem de acordo com diferentes sinais e afetam a função neuronal. Mediadores moleculares são liberados por neurônios, micróglias, oligodendrócitos, endotélio, leucócitos e outros astrócitos no tecido do SNC em resposta a danos que vão desde distúrbios celulares sutis até danos teciduais extensos.[3] Os efeitos resultantes podem variar desde a regulação do fluxo sanguíneo até se envolver nas funções sinápticas e na plasticidade neuronal.
Poucas moléculas sinalizadoras conhecidas e seus efeitos são compreendidos no contexto da astrocitose reativa, que responde a diferentes formas de dano.
O aumento de GFAP, o qual é induzido pelo FGF, o fator de transformação do crescimento beta (TGFB por sua sigla em inglês) e o fator neurotrófico ciliar (CNTF por sua sigla em inglês), é um marcador clássico de gliose reativa.[2][12] A regeneração de axônios não ocorre em áreas com um incremento de GFAP e vimentina. Paradoxalmente, um incremento na produção de GFAP também é necessário diminuir o tamanho de uma lesão e reduzir o risco de encefalomielite autoimune e de acidente vascular cerebral.[12]
A presença de transportadores de glutamato em astrócitos está associada a um número reduzido de ataques epilépticos e diminuição da neurodegeneração enquanto que a proteína de junção comunicante em astrócitos (Cx43) contribui para o efeito neuroprotetor do pré-condicionamento a hipoxia. Além disso, a aquaporina AQP4, um canal de membrana, desempenha um papel crucial num edema citotóxico e nos resultados graves de um acidente vascular cerebral.[3]
A perda ou distúrbio nas funções normalmente desempenhadas por astrócitos ou astrócitos reativos durante o processo de astrogliose reativa tem o potencial de estar subjacente a condições como disfunção neural, trauma, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla e outras. Alguns exemplos são os seguintes:[3]
Os astrócitos reativos podem também ser estimulados por cascatas de sinalização específicas que resultam em efeitos prejudiciais, como os seguintes:[3][13]
Os astrócitos reativos tem o potencial de promover a toxicidade neural por meio da geração de moléculas citotóxicas como radicais do óxido nítrico e outras espécies reativas de oxigênio,[6] as quais podem danificar os neurônios próximos. Astrócitos reativos também podem promover degeneração secundária após lesão do SNC.[6]
Devido aos efeitos destrutivos da astrogliose, que incluem alterações nos níveis de expressão de certas moléculas, liberação de fatores inflamatórios, proliferação de astrócitos e disfunção neural, os pesquisadores estão atualmente buscando novas formas de tratar a astrogliose e as doenças neurodegenerativas. Vários estudos tem descrito o papel dos astrócitos em doenças como a doença de Alzheimer, a ELA (ALS), a doença de Parkinson e de Huntington.[14] A inflamação causada pela astrogliose reativa agrava muitas dessas doenças neurológicas.[15] Atualmente se investigam possíveis benefícios da inibição da inflamação causada pela astrogliose reativa para reduzir seus efeitos neurotóxicos.
A neurotrofina está sendo estudada como possível medicamento para a proteção neural posto que se tem demonstrado que restauram a função neural. Por exemplo, alguns estudos tem utilizado fatores de crescimento nervoso para recuperar a função colinérgica em pacientes com Alzheimer.[14]
Um composto candidato é o BB14, o qual é um péptido parecido a fator de crescimento nervoso que atua como agonista do TrkA.[14] O BB14 tem demonstrado reduzir a astrogliose reativa que ocorre após danos nos nervos periféricos em ratos, atuando na diferenciação celular de DRG e PC12.[14] Embora ainda sejam necessárias mais pesquisas a esse respeito, o BB14 tem potencial para tratar uma variedade de doenças neurológicas. Investigação mais aprofundada das neurotrofinas poderia levar ao desenvolvimento de uma neurotrofina altamente seletiva, potente e pequena que tenha como objetivo a astrogliose reativa para aliviar alguns dos sintomas das enfermidades neurodegenerativas.
O TGFB é uma molécula regulatória envolvida na produção de proteoglicano. Esta produção se incrementa na presença do fator de crescimiento básico de fibroblastos (bFGF) ou a interleucina 1. Um anticorpo contra TGFβ poderia diminuir a produção de GFAP depois de uma lesão no SNC promovendo a regeneração dos axônios.[2]
A injeção do brometo de etídio mata a todas as células gliales do SNC (oligodendrócitos e astrócitos), mas deixa os axônios, vasos sanguíneos e macrófagos intactos.[2][4] Isso fornece um ambiente propício à regeneração axonal por 4 dias. Após 4 dias, as células gliais voltam a invadir o local da injeção e a regeneração axonal é novamente inibida.[2] Este método tem demonstrado reduzir a cicatrização glial que ocorre após o trauma no SNC.[4]
As células precursoras de oligodendrócitos e as células C6 de glioma produzem metaloproteinase, a qual tem demonstrado inativar um tipo de proteoglicano que é secretado pelas células de Schwann. Como consequência, a metaloproteinase no ambiente ao redor dos axônios pode facilitar a regeneração axonal através da degradação de moléculas inibidoras devido ao aumento da atividade proteolítica.[2]
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