Maria Józefa była córką cesarza Franciszka I Lotaryńskiego (1708–1765) i jego żony cesarzowej Marii Teresy Habsburżanki (1717–1780). Arcyksiężniczka zmarła na ospę prawdziwą w wieku szesnastu lat. Została pochowana w cesarskiej krypcie w Wiedniu w Austrii.

Maria Józefa zmarła na ospę po śmierci swojej starszej siostry arcyksiężniczki Marii Joanny Gabrieli w 1762 roku, i swojej bratowej Marii Józefy Bawarskiej, drugiej żony starszego brata arcyksiężniczki Marii, cesarza Józefa II, w maju 1767 roku.

Maria Józefa miała wyjść za mąż za króla Neapolu, Ferdynanda I Burbona. Po jej śmierci żoną Ferdynanda I została jej siostra Maria Karolina Habsburżanka.