Farmakofor

Farmakofor – model określający przestrzenne rozmieszczenie atomów oraz grup funkcyjnych niezbędnych do związania się związku chemicznego z receptorem oraz do wykazywania aktywności biologicznej, mający zastosowanie w poszukiwaniu nowych leków.

Grupa farmakoforowa statyn

Definicja IUPAC

Zgodnie z definicją IUPAC (1998) jest to zespół cech sterycznych i elektronowych koniecznych do osiągnięcia optymalnych oddziaływań supramolekularnych z konkretną strukturą biologiczną (receptorem), niezbędnych do wyzwolenia (lub zablokowania) jej biologicznej odpowiedzi^[1][2].

Budowa farmakoforu

Farmakofor zbudowany jest jedynie z elementów odgrywających istotną rolę w oddziaływaniach międzycząsteczkowych oraz aktywności biologicznej, takich jak atomy szczególnych typów (np. atom siarki, atom azotu), określone grupy chemiczne (np. grupa karboksylowa, grupa aminowa, grupa fenylowa) bądź też grupy o szczególnych funkcjach (np. donor lub akceptor protonu w wiązaniu wodorowym, grupa elektrofillowa lub nukleofilowa, grupa hydrofilowa lub grupa hydrofobowa)^[3][4].

Etapy budowania farmakoforu

Przykładowy model farmakoforu.

Budowanie farmakoforu można podzielić na następujące etapy^[4]:

• przygotowanie danych – analiza struktury chemicznej jak najbardziej różnorodnej grupy związków chemicznych o największej aktywności dla tego samego miejsca wiążącego, przypisanie typów i ładunków poszczególnym atomom oraz ustalenie, czy dana grupa funkcyjna będzie donorem, czy też akceptorem protonu wiązania wodorowego,
• przeszukiwanie przestrzeni konformacyjnej – większość aktywnych cząsteczek jest elastycznymi molekułami i może przyjmować praktycznie nieskończoną liczbę kształtów, więc dla potrzeb modelowania molekularnego analizę ogranicza się do konformacji o najniższych energiach potencjalnych (można również rozważać grupy konformacji),
• wybór elementów i zakodowanie struktury molekuł – wybór z każdej cząsteczki elementów mogących być elementem farmakoforu w postaci punktów skojarzonych ze środkiem ciężkości atomów tego elementu,
• generowanie farmakoforów – najpierw poszukuje się dwóch cech farmakoforycznych (elementów i ustalonych odległości między nimi) wspólnych dla wszystkich badanych związków chemicznych, następnie dodaje się kolejne elementy, aż do znalezienia maksymalnej (lub z góry określonej) liczby cech wspólnych dla wszystkich badanych związków chemicznych.

W wyniku procedury budowania farmakoforu, którą można przeprowadzać przy użyciu różnych programów komputerowych oraz różnych algorytmów, zostaje zwykle zbudowanych więcej niż jedna propozycja farmakoforu^[4].

Zastosowania

Określenie farmakoforu znajduje zastosowanie na różnych etapach projektowania leków (natomiast jest kluczowym etapem projektowania leków w przypadku, gdy brakuje danych dotyczących budowy receptora)^[4][5]:

• poszukiwanie w komputerowych bankach związków chemicznych potencjalnych nowych związków wiodących,
• tworzenia nowego zbioru związków aktywnych dla określonego receptora,
• optymalizacji związków wiodących,
• ustalenie ilościowej zależności między strukturą a aktywnością metodami 3D-QSAR.

Ograniczenia metody

Ograniczeniami metody poszukiwania nowych leków poprzez określenie farmakoforu przy użyciu oprogramowania komputerowego do modelowania molekularnego są^[6]:

• brak dobrych metod oceny znalezionych potencjalnych związków wiodących, a w szczególności brak możliwości oceny kształtu szkieletu molekularnego, co może prowadzić do znajdywania substancji doskonale dopasowanych w zakresie farmakoforu przy całkowitym braku jej aktywności biologicznej,
• ograniczenia komputerowych baz danych związków chemicznych, które zawierają tylko część możliwych konformacji, co może prowadzić do ominięcia poszukiwanego związku wiodącego,
• brak zdefiniowanej metody określania farmakoforu, co – zależnie od przyjętych założeń – może prowadzić do znalezienia różniących się od siebie farmakoforów i w konsekwencji do określenia zupełnie odmiennych związków wiodących.

Historia

Pierwszym, który opisał koncepcję grup funkcyjnych przenoszących właściwości leku, był Paul Ehrlich. Zamieścił ją w swojej pracy dyplomowej na zakończenie studiów medycznych w 1878 roku^[7]. Koncepcję molekularnej sieci przenoszącej biologiczną aktywność zamiast zbioru konkretnych grup funkcyjnych podał w 1960 roku Fred Warren Schueler^[6][8]. W 1967 roku Monty Kier opublikował pierwszy farmakofor agonistów receptorów muskarynowych, a w 1971 roku po raz pierwszy użył terminu farmakofor^[9][10][11]. Pierwszy program komputerowy do rozpoznawania grup farmakoforowych został opracowany w 1974 roku przez zespół w składzie Peter Gund, W. Todd Wipke oraz Robert Langridge na Uniwersytecie Princeton pod nazwą MOLPAT^[12][13]. Współczesną definicja farmakoforu została określona w 1977 roku przez Petera Gunda i rozwinięta w 1980 roku przez Christine Humblet oraz Garlanda Marshalla^[12][14].

Przypisy

1. Anna Bielenica, Jerzy Kossakowski. Zastosowanie metod obliczeniowych do wyznaczania budowy modeli farmakoforowych receptorów 5-ht_1a, 5-ht_2a oraz 5-ht₇. „Biul. Wydz. Farm. WUM”, s. 1–12, 2010.
2. C.G. Wermuth, C.R. Ganellin, P. Lindberg, L.A. Mitscher. Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998). „Pure and Applied Chemistry”. 70 (5), s. 1129–1143, 1998. DOI: 10.1351/pac199870051129.
3. Patrick 2013 ↓, s. 141–143.
4. Piotr Setny: Projektowanie leków. Centrum Nauk Obliczeniowych, Interdyscyplinarne Centrum Modelowania Matematycznego i Komputerowego, Uniwersytet Warszawski. [dostęp 2016-02-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-03-05)].
5. Patrick 2013 ↓, s. 95.
6. XiaoyuX. Qing XiaoyuX. i inni, Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery, „Journal of Receptor, Ligand and Channel Research”, 7, 2014, s. 81–92, DOI: 10.2147/JRLCR.S46843.
7. F. Himmelweit: The Collected Papers of Paul Ehrlich: in Four Volumes Including a Complete Bibliography. T. 1. Elsevier, 2013, s. 16. ISBN 978-1-4831-3983-8.
8. Fred Warren Schueler: Chemobiodynamics and drug design. New York: McGraw-Hill, 1960. Cytat: A molecular framework that carries (phoros) the essential features responsible for a drug’s (pharmacon) biological activity. Brak numerów stron w książce
9. John H. Van Drie. Monty Kier and the Origin of the Pharmacophore Concept. „Internet Electronic Journal of Molecular Design”. 9 (6), s. 271–179, 2007.
10. L.B. Kier. Molecular orbital calculation of preferred conformations of acetylcholine, muscarine, and muscarone. „Mol Pharmacol”. 3 (5), s. 487–494, 1967. PMID: 6052710.
11. Lemont Burwell Kier: Molecular orbital theory in drug research. Academic Press, 1971, s. 164–169. ISBN 978-0-323-15827-5.
12. Osman F. Güner. History and evolution of the pharmacophore concept in computer-aided drug design. „Curr Top Med Chem”. 2 (12), s. 1321–1332, 2002. DOI: 10.2174/1568026023392940. PMID: 12470283.
13. P. Gund, W.T. Wipke, R. Langridge. Computer Searching of a Molecular Structure File for Pharmacophoric Patterns. „Proc. Intl. Conf. on Comp. in Chem. Res. And Edu.”, 1974. Elsevier.brak numeru strony
14. Peter Gund: Three-Dimensional Pharmacophoric Pattern Searching. W: Progress in Molecular and Subcellular Biology. Springer Berlin Heidelberg, 1977, s. 117–143. DOI: 10.1007/978-3-642-66626-1_4. ISBN 978-3-642-66628-5.

Bibliografia

• Graham Patrick: Chemia Leków. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2013. ISBN 978-83-01-14337-4.

Encyklopedie internetowe (cecha):

• Universalis: pharmacophore