Acetylacja i deacetylacja histonów
Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Acetylacja i deacetylacja histonów – modyfikacja potranslacyjna histonów, w której reszty lizyny na końcu N wystające z rdzenia nukleosomu zostają acetylowane lub deacetylowane. Stanowi epigenetyczny mechanizm kontroli ekspresji genów.
łańcuch polipeptydowy
łańcuch boczny lizyny
część ulegająca acetylacji/deacetylacji
Ludzki genom zawarty jest w chromatynie, stanowiącej złożony kompleks makromolekularny o dynamicznej strukturze zbudowany z DNA, histonów i białek niehistonowych[1]. Upakowanie chromatyny ściśle reguluje proces transkrypcji, a przez to ekspresję genów. Na jej upakowanie ma wpływ acetylacja histonów w nukleosomie. Acetylacja histonów związana jest z rozluźnieniem chromatyny (tworzeniem euchromatyny) i zwiększeniem poziomu ekspresji genów, podczas gdy antagonistyczna deacetylacja histonów powoduje ściślejsze upakowanie chromatyny (tworzenie heterochromatyny) i hamowanie transkrypcji. Równowaga między tymi stanami osiągana jest przez działanie acetylotransferaz histonowych (HATs) i deacetylaz histonowych (HDACs). Poza tym wpływają na nią inhibitory deacetylazy histonowej (HDACis), które hamują działanie HDACs, zapobiegając deacetylacji[2].
Acetylotransferazy histonowe i deacetylazy histonowe katalizują reakcje odpowiednio dodawania i usuwania grup acetylowych do grup ε-aminowych lizyny. Deacetylacja histonów zwiększa dodatni ładunek przez protonację grupy ε-aminowej, co prowadzi do silniejszego oddziaływania elektrostatycznego między histonami a ujemnie naładowanym DNA. W rezultacie chromatyna jest bardziej skondensowana i transkrypcja zahamowana[3]. Acetylaza histonowa przenosi grupę acetylową z acetylo-CoA na grupę ε-aminową reszty lizyny, neutralizuje jej dodatni ładunek i zwiększa hydrofobowość, co rozluźnia strukturę chromatyny i ułatwia dostęp maszynerii transkrypcyjnej do DNA[2]. Przyłączanie czynników transkrypcyjnych i kompleksów remodelujących chromatynę typowo odbywa się dzięki bromodomenie rozpoznającej acetylowane reszty lizyny[4].
Ponadto mechanizmy acetylacji/deacetylacji występują również u wielu niehistonowych białek jak czynniki transkrypcyjne, wpływając na ekspresję genów i inne procesy komórkowe[2].
Acetylotransferazy histonowe można podzielić na pięć rodzin:
Znanych jest osiemnaście deacetylaz histonowych występujących u ludzi:
| Klasa | Deacetylazy histonowe | Charakterystyka |
|---|---|---|
| I | HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 | Duża homologia z drożdżowym RPD3 |
| IIa | HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 | Duża homologia z drożdżowym HDA1, jedno miejsce aktywne |
| IIb | HDAC6, HDAC10 | Duża homologia z drożdżowym HDA1, dwa miejsca aktywne |
| III (sirtuiny) |
SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7 | Duża homologia z drożdżowym SIR2, zależne od NAD+ |
| IV | HDAC11 | Cechy zarówno klasy I, jak i II |
Inhibitory deacetylazy histonowej można podzielić na cztery strukturalne klasy:
Badania na modelach zwierzęcych i ludzkich wskazują, że takie modyfikacje histonów, zwłaszcza te powodujące hipoacetylację (niski poziom acetylacji) biorą udział w powstawaniu wielu zaburzeń i chorób, m.in. chorób neurodegeneracyjnych (np. choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona), depresji, schizofrenii, a także nowotworów i endometriozy. Z tego względu inhibitory deacetylaz histonowych (HDACis) mogą potencjalnie być stosowane w ich leczeniu[7].
Zaburzenia równowagi między acetylacja a deacetylacją histonów może powodować niewłaściwy poziom ekspresji genów regulujących kluczowe funkcje komórki jak proliferacja, regulacja cyklu komórkowego i apoptoza, a przez to przyczyniać się do powstawania nowotworów[7][1]. HDACis mogą być użyteczne w ich leczeniu poprzez:
Traktowanie normalnych komórek i komórek nowotworowych inhibitorami deacetylazy histonowej powoduje podobne poziomy nagromadzenia acetylowanych histonów, jednak komórki nowotworowe zdają się być bardziej wrażliwe na efekt hamowania wzrostu i wywoływania apoptozy w porównaniu z normalnymi komórkami[1].
Do tej pory cztery inhibitory deacetylazy histonowej zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków:
Poza tym chidamid został zatwierdzony w Chinach do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T[8].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
