kjemisk forbindelse From Wikipedia, the free encyclopedia
Vemurafenib (INN, markedsført som Zelboraf) er en B-Raf enzymhemmer som ble utviklet av Plexxikon (nå en del av Daiichi-Sankyo) og Genentech for behandling av sent stadium av malignt melanom.[1] Navnet "vemurafenib" kommer fra V600E mutert BRAF inhibitor (hemmer).
Vemurafenib | |||
---|---|---|---|
![]() | |||
![]() |
|||
Systematisk (IUPAC)-navn | |||
N-(3-{[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide | |||
Identifikatorer | |||
CAS-nummer | |||
ATC-nummer | L01 | ||
PubChem | |||
DrugBank | |||
ChemSpider | |||
Kjemiske data | |||
Formel | C₂₃H₁₈ClF₂N₃O₃S | ||
Molmasse | 489,073 g/mol | ||
SMILES | CCCS(=O)(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)F)C(=O)C2=CNC3=NC=C(C=C23)C4=CC=C(C=C4)Cl)F | ||
Synonymer | PLX4032, RG7204, RO5185426 | ||
Lisens | EU EMEA: , US FDA: | ||
Svanger.kat. | D(AU) D(USA) | ||
Lovlig status | Kun resept (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (USA) |
Vemurafenib fikk godkjenning av FDA for behandling av sen-stadium av malingt melanom 17. august 2011,[2].[3] Vermurafenib ble godkjent av Health Canada 15. februar 2012[4], og 20. februar 2012 godkjente Europakommisjonen vemurafenib som monoterapibehandling av voksne pasienter som har BRAF V600E mutasjon og er inoperable med metastatisk malignt melanom, den mest aggressive formen for hudkreft.[5]
Det har vist seg at vemurafenib forårsaker programmert celledød i malignt melanom cellelinjer.[6] Vemurafenib avbryter B-Raf/MEK trinnet i MAPK/ERK-signaltransduksjonsveien − hvis B-Raf har den vanlige V600E mutasjonen.
Vemurafenib virker bare hos melanom-pasienter som har en V600E BRAF mutert kreft (det vil si at aminosyren som har posisjonsnummer 600 på B-Raf proteinet, altså at det normale valin er byttet ut med glutaminsyre).[7] Om lag 60% av melanompasientene har denne mutasjonen. Vemurafenib har også effekt mot den mer sjeldne BRAF V600K mutasjonen. Melanomceller uten disse mutasjonene blir ikke hemmet i signaltransduksjonsveien ved å bruke vemurafenib, men paradoksalt vil medikamentet stimulere normal BRAF og kan fremme tumorvekst i slike tilfeller.[8][9]
Tre mekanismer for resistens mot vemurafenib (som dekker 40% av tilfellene) har blitt oppdaget:
I en fase 1 med kliniske studier var vemurafenib (da kjent som PLX4032) i stand til å redusere antall kreftceller i over halvdelen av en gruppe på 16 pasienter med avansert melanom, og gruppen som ble behandlet hadde økt median overlevelse med 6 måneder i forhold til kontrollgruppen.[13][14][15][16] I en annen fase 1 studie med pasienter som hadde V600E mutasjonen i B-Raf, viste rundt 80% en delvis eller fullstendig regresjon. Men regresjonen varte bare fra 2 til 18 måneder.[17]
I begynnelsen av 2010 var det en klinisk undersøkelse, fase 1,[18] for solide svulster (inkludert kolorektal kreft), og en klinisk undersøkelse, fase 2 studie for metastatisk malignt melanom, pågikk,[19] og en fase 3 studie (med dacarbazin) hos pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk melanom viste en forbedret progresjonsfri overlevelse.[20]
I juni 2011 ble det rapportert positive resultater fra en studie av fase 3 BRIM3 BRAF-mutert melanom.[21] BRIM3 undersøkelsen rapporterte gode oppdaterte resultater i 2012.[22]
Ytterligere studier er planlagt inkludert i en undersøkelse hvor vemurafenib vil gis samtidig med GDC-0973 (Cobimetinib), en MEKhemmer.[21] Etter de gode resultatene i 2014 er kombinasjonen sendt til Europakommisjonen og FDA for markedsføringstillatelse.[23]
I januar 2015 er det forsøksresultater fra bruk av vemurafenib i kombinasjon med dabrafenib og trametinib for metastatisk malignt melanom.[24]
Ved den høyeste tolererte dosen på 960 mg to ganger daglig fikk 31% av pasientene hudlesjoner som kunne trenge kirurgisk inngrep.[1] BRIM-2 studien undersøkte 132 pasienter, og de vanligste bivirkningene var artralgi hos 58% av pasientene, hudutslett hos 52%, og fotosentivitet (lysfølsomhet) hos 52%. For å kunne håndtere bivirkningene var det nødvendig å justere dosen hos 45% av pasientene. Median daglig dose var 1750 mg, noe som er 91% av den høyeste tolererte dosen.[25]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.