Cholesterylestertransferproteïne

Cholesterylestertransferproteïne (CETP), ook genoemd plasma lipid transfer protein, is een plasma-proteïne dat zorgt voor het transport van cholesterylesters en triglyceriden tussen de lipoproteïnen. Het verzamelt triglyceriden van very-low-density- of low-density-lipoproteïnen (VLDL of LDL) en wisselt ze in voor cholesterylesters van high-density-lipoproteïnen (en omgekeerd).

Kristalstructuur van CETP, gebonden aan twee moleculen cholesterylester en twee moleculen fosfatidylcholine

Genetica

Het CETP-gen ligt op het zestiende chromosoom (16q21).

Rol bij ziekten

Zeldzame mutaties die leiden tot een verhoogde activiteit van het CETP veroorzaken een versnelde atheromatose.^[1] Daarentegen geeft het polymorfisme (I405V) van het CETP-gen lagere serumgehalten, hetgeen de levensverwachting aanzienlijk verhoogt.^[2] Deze mutatie verhoogt echter ook de kans op ischemische hartklachten bij patiënten met hypertriglyceridemie.^[3] De D442G-mutatie, die de CETP-niveaus verlaagt en de HDL-niveaus verhoogt, doet eveneens de kans op ischemische hartklachten toenemen.^[1]

Elaïdinezuur, een hoofdbestanddeel van transvet, verhoogt de CETP-activiteit.^[4]

Farmacologie

Daar HDL bescherming biedt tegen atheromatose en andere hart- en vaatziekten, en andere ziekten, zoals het metabool syndroom, gekenmerkt worden door een laag HDL-niveau, wordt de farmacologische remming van CETP bestudeerd als een methode voor het verbeteren van het HDL-niveau.^[5] Een onderzoek in 2004 toonde aan dat het moleculaire middel torcetrapib de HDL-niveaus verhoogt (zowel alleen als in combinatie met een statine) en de LDL-niveaus verlaagt wanneer toegediend in combinatie met een statine.^[6] De resultaten van andere onderzoeken waren echter teleurstellend. De verandering in lipide-niveaus kwam weliswaar ook in deze onderzoeken naar voren, maar dikwijls was er tegelijkertijd sprake van een verhoogde bloeddruk en viel er geen invloed op atheromatose te bespeuren^[7][8] en bij een proef met een combinatie van torcetrapib en atorvastatine traden meer hartklachten en sterfte op.^[9]

In 2007 werd ook onderzoek verricht naar de stof dalcetrapib (ook wel JTT-705/R1658), die aan torcetrapib gerelateerd is.^[10] Deze stof verhoogde de HDL-niveaus met 30% (ter vergelijking: torcetrapib gaf 60%).^[11] Een andere CETP-remmer die ontwikkeld werd, was anacetrapib (ook wel MK-0859, Merck), dat in de eerste onderzoeken geen verhoogde bloeddruk te zien gaf.^[12]

Bronnen, noten en/of referenties

1. Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (juni 1996). Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest 97 (12): 2917–23. PMID 8675707. DOI: 10.1172/JCI118751.
2. Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (oktober 2003). Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity. JAMA 290 (15): 2030–40. PMID 14559957. DOI: 10.1001/jama.290.15.2030.
3. Bruce C, Sharp DS, Tall AR (mei 1998). Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia. J Lipid Res 39 (5): 1071–8. PMID 9610775. Gearchiveerd van origineel op 24 juli 2008. Geraadpleegd op 7 maart 2009.
4. Abbey M, Nestel PJ (1994). Plasma cholesteryl ester transfer protein activity is increased when trans-elaidic acid is substituted for cis-oleic acid in the diet. Atherosclerosis 106 (1): 99–107. PMID 8018112. DOI: 10.1016/0021-9150(94)90086-8.
5. Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (februari 2003). Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 (2): 160–7. PMID 12588754. DOI: 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64.
6. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (april 2004). Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 350 (15): 1505–15. PMID 15071125. DOI: 10.1056/NEJMoa031766. Gearchiveerd van origineel op 16 februari 2009. Geraadpleegd op 12 juni 2023.
7. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators (maart 2007). Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 356 (13): 1304–16. PMID 17387129. DOI: 10.1056/NEJMoa070635. Gearchiveerd van origineel op 3 december 2009. Geraadpleegd op 12 juni 2023.
8. Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML; RADIANCE 1 Investigators. (april 2007). Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia (abstract). N Engl J Med 356 (16): 1620–30. PMID 17387131. DOI: 10.1056/NEJMoa071359. Gearchiveerd van origineel op 27 mei 2009. Geraadpleegd op 12 juni 2023.
9. U.S. Food and Drug Administration (2006-12-03). Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety. Persbericht.
10. El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (augustus 2007). The role of CETP inhibition in dyslipidemia. Curr Atheroscler Rep 9 (2): 125–33. PMID 17877921. DOI: 10.1007/s11883-007-0008-5.
11. de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (mei 2002). Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study. Circulation 105 (18): 2159–65. PMID 11994249. DOI: 10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B. Gearchiveerd van origineel op 3 januari 2008. Geraadpleegd op 7 maart 2009.
12. Reuters, "Merck announces its investigational CETP-Inhibitor, MK-0859, produced positive effects on lipids with no observed blood pressure changes", Reuters, Inc., 4 oktober 2007-10-04. Geraadpleegd op 4 november 2007.