Griffiths bekendste rol was ongetwijfeld die van Benjamin Matlock in de televisieserie Matlock. Gedurende de jaren zestig gold dit voor zijn rol als sheriff Andy Taylor in The Andy Griffith Show, waarvan de voornamen van de hoofdrollen voorkomen in het lied Floyd The Barber van Nirvana. Voor zijn rol als Ash Robinson in de televisiefilm Murder in Texas werd hij genomineerd voor een Emmy Award.
In 1972 richtte Griffith zijn eigen productiebedrijf op, dat vervolgens zorgde voor de release van vele films en televisieseries. In 1983 werd Griffith ziek. Hij had het syndroom van Guillain-Barré en kon zeven maanden lang niet lopen maar herstelde volledig.
Gastrollen speelde Griffith onder meer in The Love Boat, Hawaii Five-O, Diagnosis Murder en Dawson's Creek. Ook speelde Griffith vele filmrollen, waaronder in Rustlers' Rhapsody, Spy Hard, Daddy and Them en Waitress.
Griffith trouwde in 1949 met Barbara Bray Edwards, met wie hij twee kinderen adopteerde. Na een huwelijk van 23 jaar scheidde het stel in 1972. Op 11 juni 1975 trouwde Griffith met Solica Cassuto, maar in 1981 was het huwelijk voorbij. Sinds 2 april 1983 was Griffith getrouwd met Cindi Knight.
Griffith overleed op 3 juli 2012 in zijn huis in Manteo, hij was 86 jaar.[1] Vijf uur na zijn dood is hij al begraven op zijn landgoed op Roanoke Island.[2]
The Danny Kaye Show Televisieserie - Rol onbekend (Episode 1.29, 1964)
Gomer Pyle, U.S.M.C. Televisieserie - Sheriff Andy Taylor (Afl., Opie Joins the Marines, 1966)
The Andy Griffith Show Televisieserie - Sheriff Andy Taylor (249 afl., 1960-1968)
Angel in My Pocket (1969) - Reverend Samuel D. Whitehead
Mayberry R.F.D. Televisieserie - Andy Taylor (Afl., Andy and Helen Get Married, 1968|Help on the Farm, 1968|Youth Takes Over, 1968|Mike's Losing Streak, 1968|Andy's Baby, 1969)
The Headmaster Televisieserie - Andy Thompson (Afl. onbekend, 1970-1971)
The New Andy Griffith Show Televisieserie - Andy Sawyer (Afl., Pilot, 1971|Glen Campbell Visits, 1971|Town Square, 1971)
The Mod Squad Televisieserie - Rol onbekend (Afl., Big George, 1972)
Strangers in 7A (Televisiefilm, 1972) - Artie Sawyer
Hawaii Five-O Televisieserie - Arnold Lovejoy (Afl., I'm a Family Crook -- Don't Shoot!, 1972)
The Doris Day Show Televisieserie - Rol onbekend (Afl., The Hoax, 1973)
Go Ask Alice (Televisiefilm, 1973) - Priester
Here's Lucy Televisieserie - Andy Johnson (Afl., Lucy and Andy Griffith, 1973)
Pray for the Wildcats (Televisiefilm, Sam Farragut
Winter Kill (Televisiefilm, 1974) - Sheriff Sam McNeill
Savages (Televisiefilm, 1974) - Horton Maddock
Adams of Eagle Lake Televisieserie - Sheriff Sam Adams (1975)
Hearts of the West (1975) - Howard Pike
The Bionic Woman Televisieserie - Jack Starkey (Afl., Angel of Mercy, 1976)
Street Killing (Televisiefilm, 1976) - Gus Brenner
Six Characters in Search of an Author (Televisiefilm, 1976) - The Father