Loading AI tools
inactivatie van X-chromosoom Van Wikipedia, de vrije encyclopedie
X-chromosoom-inactivatie (XCI), X-inactivatie of lyonisatie is het uitschakelen van een groot deel van de genen van de X-chromosomen in de cellen van Theria, levendbarende zoogdieren, tot een groot deel van de cellen slechts van een enkel X-chromosoom actieve genen bevat. Het proces werd in 1961 ontdekt door Mary F. Lyon.[1] Het inactieve X-chromosoom (Xi) blijft aan de rand van de celkern zichtbaar als geslachtschromatine, ook wel barrlichaampje naar Murray Barr die het in 1948 met Mike Bertram ontdekte.[2]
Bij placentadieren treedt de X-inactivatie willekeurig op,[3] al speelt genomische inprenting mogelijk een rol.[4] Bij buideldieren worden door genomische inprenting alleen de paternale X-chromosomen geïnactiveerd.[5]
Lyon baseerde haar hypothese op het gegeven dat muizen met het karyotype X0 (syndroom van Turner) zich ondanks het ontbreken van een tweede X-chromosoom ontwikkelden tot vruchtbare vrouwtjes en het optreden van mozaïcisme voor heterozygote eigenschappen.[1]
In dit epigenetische mechanisme wordt het inactieve X-chromosoom (Xa) uitgeschakeld doordat het verpakt of gecondenseerd wordt door het compacte heterochromatine, terwijl het actieve X-chromosoom (Xa) wordt verpakt door het veel minder compacte euchromatine. De gen-uitschakeling leidt tot vermindering van de gen-expressie, maar is niet volledig. Zo'n 15% van de genen ontsnapt aan inactivatie en blijft dus actief, ongeveer het aantal genen op het Y-chromosoom. Deze dosiscompensatie maakt dat iedereen een gelijke gendosering van actieve geslachtsgenen heeft. Waarschijnlijk is deze dosiscompensatie nodig door het genverlies van het Y-chromosoom.[6] Door deze degeneratie hebben veel genen op het X-chromosoom geen homologon op het Y-chromosoom, wat schadelijke gevolgen kan hebben zonder dosiscompensatie. Mogelijk dragen deze ontsnappende genen bij aan seksuele dimorfie, al spelen autosomen hier de belangrijkste rol.[7]
De inactivatie wordt cis-gereguleerd door het X-chromosoom-inactivatiecentrum (XIC) op locus Xq13.2 dat verschillende genen bevat, waaronder XIST, TSIX, JPX en FTX. XIST is een regulatorgen dat de inactivatie in gang zet.[8] TSIX is een gen dat antisense is van XIST en is betrokken bij de keuze van welk X-chromosoom wordt geïnactiveerd.[9][10] Op het actieve X-chromosoom downreguleert het daartoe XIST.[11] Op het inactieve X-chromosoom is JPX juist een upregulator van XIST.[12] Ook FTX is een upregulator van XIST.[13]
In de eerste dagen na de conceptie zijn alle X-chromosomen nog actief. Bij mensen zijn vanaf 10-12 dagen post coitum barrlichaampjes te zien in de trofoblast en vanaf 16 dagen in het embryo zelf.[14]
Een deel van de genen op het inactieve X-chromosoom ontsnapt aan inactivatie, wat Lyon al vermoedde in 1962.[15]:144 Een belangrijk ontsnappingsgen is XIST dat betrokken is bij de X-inactivatie en dan ook alleen tot expressie komt op het inactieve X-chromosoom. Veel van de ontsnappende genen bevinden zich in de pseudoautosomale regio's (PAR's) PAR1 op de korte arm (p) en PAR2 op de lange arm (q), de uiteinden van het X- en het Y-chromosoom die dezelfde genen bevatten, mogelijk omdat daar de gendosis dus al gelijk is. Naast deze homologe regio's delen het X-chromosoom en het Y-chromosoom genen op respectievelijk de lange en de korte arm (Xq21.3/Yp11.2). Niet alle ontsnappende genen hebben echter een Y-homoloog, al bevinden veel van de overige ontsnappende genen zich in regio's die relatief recombinatie hebben verloren met het Y-chromosoom.[16]
Erfelijke aandoeningen waarvan de genen op het X-chromosoom liggen, komen door X-inactivatie minder voor of minder heftig, aangezien er genoeg cellen zijn zonder gemuteerd gen. Hemofilie A, het syndroom van Lesch-Nyhan, rood/groen-kleurblindheid en de ziekte van Duchenne zijn voorbeelden van X-gebonden afwijkingen.
Erfelijke aandoeningen waarbij alleen de vader drager is kunnen alleen bij zijn dochters tot expressie komen, aangezien zijn zonen alleen het X-chromosoom van de moeder hebben.
Het barrlichaampje wordt gebruikt als aanwijzing dat een cel vrouwelijk is, maar bij X0-vrouwen komt deze niet voor, aangezien er bij hen geen X-inactivatie optreedt.[17] Het tegenovergestelde is het geval bij mannen met het syndroom van Klinefelter die naast een X- en een Y-chromosoom minstens nog een X-chromosoom hebben. Ook hier treedt X-inactivatie op en zij hebben dus cellen met barrlichaampjes.[18] Ook bij andere chromosomale variaties met meer dan twee X-chromosomen blijft er na X-inactivatie nog slechts een actief X-chromosoom over.[15]:144 Dit was in 1959 ook gevonden bij het triple X-syndroom en in 1960 bij het XXXY-syndroom en het XXXXY-syndroom.[19][20][21]
Mogelijk spelen de ontsnappende genen een rol bij deze chromosomale variaties. Zo heeft een man met het syndroom van Klinefelter wel ontsnappende genen, terwijl een XY-man deze niet heeft. Zo is de gemiddeld grotere lengte van mannen met Klinefelter mogelijk een gevolg van een extra kopie van het PAR1-gen SHOX, terwijl vrouwen met het syndroom van Turner geen ontsnappende genen hebben en daardoor een kopie van SHOX missen en gemiddeld dan ook korter zijn.[16]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.