Dit vliegtuig werd in de Eerste Wereldoorlog gebruikt voor tactische bombardementen in bezet-Frankrijk, België en Duitsland. Een aantal toestellen werd in 1917 tijdelijk ingezet voor de bestrijding van onderzeeboten. De O/400 maakte destijds zoveel indruk dat in Engeland de naam Handley Page nog jarenlang synoniem was voor groot vliegtuig.
Na de oorlog is een aantal militaire O/400 surplus vliegtuigen omgebouwd voor civiel gebruik, zowel voor het transporteren van personen als vracht. De passagiersaccommodatie was in deze toestellen (type: O/7, O/10 en O/11) nog erg spartaans. Uit de O/400 is vervolgens de speciaal voor passagiersvervoer ontworpen Handley Page Type W voortgekomen, welke aanzienlijk meer comfort bood.
De vleugels van de V/1500 waren inklapbaar. De hangars in 1918 waren te klein voor de 38,4 m spanwijdte.
O/100 Originele versie met twee Rolls-Royce Eagle II motoren (4 prototypes en 42 productieversies gebouwd).
O/400 Verbeterde versie met twee krachtiger Rolls-Royce Eagle VIII motoren (554 gebouwd).
O/7 Transportversie, geëxporteerd naar China. Geschikt voor 14 passagiers, bagage en postzakken. Met verlengde motorgondels voor de brandstoftanks die verplaatst waren vanuit de romp (12 gebouwd).
O/10 Personentransportversie geschikt voor 12 passagiers (10 gebouwd).
O/11 Aangepaste O/7 voor gecombineerd transport van personen en vracht. Met twee personen aan de voorkant en drie helemaal achterin, met de lading in het midden (3 gebouwd).
V/1500 Vrijwel dezelfde romp als de O/400 maar met een 8,4 m grotere spanwijdte en 2×2 Rolls-Royce Eagle VIII motoren (totaal 4) in duw-trek configuratie. Geschikt voor totaal 3400 kg bommenlast en met een groter vliegbereik dan de O/400. De V/1500 had een extra schutterspositie in de staart (±40 gebouwd).
