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대장 오가노이드(Colonic organoid)는 1차 조직 및 성체 줄기세포, 배아줄기세포, 유도만능줄기세포 등의 줄기세포로부터 장관의 분화 및 형태 형성 과정을 모사하도록 유도되어 대장의 특성을 가지는 오가노이드이다.
2011년 위트레흐트에 있는 한스 클레버스(Hans Clevers)의 연구실에서 쥐의 장 조직으로부터 분리한 성체줄기세포로 대장 오가노이드를 만들었으며[1][2], 2013년 워싱턴 대학교 세인트루이스 의대의 타데우스 S. 스타펜벡(Thaddeus S Stappenbeck)의 연구실에서 인간의 장 조직으로부터 대장의 움(crypt)에 존재하는 줄기세포를 분리하여 대장 오가노이드를 만들었다.[3]
제임스 M. 웰스(James M. Wells)의 연구실에서는 후방 장(posterior gut) 내배엽으로의 분화에 중요한 BMP 신호를 활성화함으로써 개구리, 쥐 및 인간의 대장에서 대장의 표지인자로써 발현되는 SATB2를 발현하는 대장 오가노이드 시스템을 만들었다. 또한 이 과정을 통해 만들어진 대장 오가노이드는 대장의 구성 세포와 특징을 지닌다.[4]
첸수이빙(Shuibing chen)의 연구실에서는 BMP type 1 receptor의 억제제인 LDN193189를 처리하여 줄기세포, 전이-증폭 세포, 배상세포, 장내분비세포을 포함하는 대장 오가노이드를 만들었다.[5]
대장 기능 연구
대장에서 대장 상피 줄기세포와 비타민 D의 관련성을 확인하기 위해 대장 오가노이드를 사용한 연구가 있다.[6]
대장 질환 연구
치료제 테스트
먼저, 장관의 발생 과정 중 내배엽이 전장(foregut), 중장(midgut), 후장(hindgut)으로 구분된다. 그 중 중장은 작은창자과 근위(proximal) 큰창자가 되고, 후장은 원위(distal) 큰창자와 직장이 된다. 작은창자는 십이지장, 빈 창자(공장), 회장으로 구분되며, 큰창자는 막창자(맹장), 결장, 직장으로 구분된다.[8]
이 과정을 모사하여 장 오가노이드로의 분화를 유도한다. 즉, Activin A를 처리함으로써 내배엽으로의 분화를 유도하고[9], Activin A, FGF4, CHIR99021(WNT3a) 을 농도에 맞게 처리하여 중-후장으로의 분화를 유도한다. 이 과정을 통해 만들어진 중-후장 타원체(spheroid)를 마트리겔에 심어 배양하며, BMP 신호를 활성화 하기 위해 BMP2를 처리하여 배양함으로써 대장 오가노이로 분화를 유도한다.[4] 이처럼 적절한 시기에 발생과정을 모사할 수 있도록 적절한 신호를 처리함으로써 대장 오가노이드로의 분화를 유도한다.
대장은 수분과 소장에서 흡수하고 남은 영양분을 흡수하는 장기로, 대장 박테리아가 생성해낸 비타민 B1, 비타민 B2(, 비타민 K 등의 비타민을 흡수한다. 대장의 상피는 배상세포(Goblet cell), 장 상피세포(Enterocyte), 장 줄기세포, 장내분비세포, 술 세포(Tuft cell)로 이루어져 있으며, 점막고유층(Lamina propria)에는 대식세포, B 세포, 조절 T 세포, 수지상세포 등의 면역세포가 존재한다.[10] 대장 오가노이드는 대장 상피에 존재하는 여러 세포 종류를 모두 포함한다. 그러나 대장 오가노이드에는 점막 고유층이 존재하지 않기 때문에 면역세포가 없으므로 면역세포에 의해 일어나는 면역반응은 모사할 수 없다.
배상세포는 점액의 주 성분인 점액질(mucins)을 분비하는 세포로, 점액층은 장의 표면을 매끄럽게 하고 외부로부터 장 상피를 보호하는 역할을 한다.[11]장 상피세포는 영양분을 흡수하며, 장내분비세포는 호르몬 유사물질을 분비한다. 술 세포(Tuft cell)는 붓의 털실들과 유사한 미세융모 모양을 한 세포로, 기생충 감염으로부터 세포를 보호하고, 장에서 interleukin-25(IL-25)을 분비하는 유일한 세포이다.[12][13][14]대장과 소장의 세포 구성에서의 가장 큰 차이는 소장은 파네스 세포(Paneth cell)이 있으며, 대장에는 존재하지 않는다는 것이다.
대장 오가노이드는 대장을 구성하는 세포들을 포함하고 있으므로, 대장오가노이드로의 분화 유무를 각 세포들을 포함하고 있는가로 확인하기도 한다. 이때 배상세포의 표지인자로는 MUC2, 장 상피세포는 Villin, 장내분비세포는 CHGA, 술세포는 AVIL 등으로 확인한다.[15]
대장 오가노이드를 활용한 연구
칼슘을 포함한 배양액을 이용해 성체줄기세포로부터 얻은 대장 장기 유사체를 배양하면 대장 장기 유사체의 상피조직이 두꺼워지고, 세포와 세포 사이, 세포와 기질 사이의 결합이 증진될 수 있음을 확인하는 등 성체줄기세포 유래의 장기 유사체 배양 조건을 최적화하는 연구가 진행되고 있다.[16][17]
대장 오가노이드를 방사선 직장염 쥐 모델에 이식하여 장 상피세포의 회복을 확인하는 등 이식을 통한 치료제로의 사용 연구가 진행중이다.[18][19]
타장기 오가노이드와의 공배양
대장오가노이드와 신경 및 혈관 세포와 함께 분화하는 방법에 대해 연구한 논문이 있다.[20]
대장 오가노이드의 한계
대장 오가노이드에는 면역세포의 부재로 인해 대장에서 일어나는 면역반응을 모사할 수 없다는 한계가 존재한다. 따라서 면역세포와의 공배양 방법에 대한 연구가 필요하다.
또한 실제 장기에는 근육세포, 신경세포 및 혈관이 존재하기 때문에 이를 모사할 수 있는 공배양 시스템을 만드는 연구가 필요하다. 이는 최근 연구가 진행되고 있는 미세유체 시스템 또는 어셈블로이드에 대한 연구와 더불어 연구가 진행될 수 있다.[20]
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