HNF1 호메오박스 A 또는 HNF1A는 인간의 12번 염색체에서 발견되는 유전자이다.[5][6][7] 많은 조직과 세포에서 발현된다.[8] 이 유전자에 의해 암호화 된 단백질은 간에서 발현되는 전사인자이며, 몇몇 특이적 유전자의 발현 조절에 관여한다.[9] HNF1A 유전자의 돌연변이는 당뇨병을 유발하는 것으로 알려져있다.[10] 또한 HNF1A 유전자는 관상동맥질환의 위험성 증가와 관련된 27개의 단일염기 다형성 중 하나를 포함한다.[11]
간략 정보 사용 가능한 구조, PDB ...
HNF1A |
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식별자 |
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다른 이름 | HNF1A, HNF-1A, HNF1, IDDM20, LFB1, MODY3, TCF-1, TCF1, HNF1 homeobox A, HNF4A, HNF1alpha |
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외부 ID | OMIM: 142410 MGI: 98504 HomoloGene: 459 GeneCards: HNF1A |
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RNA 발현 패턴 |
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Bgee | 인간 | 쥐(동원체) |
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최상위 발현 | - 간오른엽
- mucosa of transverse colon
- 이자관세포
- human kidney
- 샘창자
- body of pancreas
- oocyte
- jejunal mucosa
- 고환
- secondary oocyte
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| 최상위 발현 | - right kidney
- 난황낭
- female urethra
- 근위 세뇨관
- 배
- supraoptic nucleus
- 위장
- 배
- 주머니배
- 샘창자
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| 추가 참조 발현 데이터 |
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BioGPS | |
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위키데이터 |
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닫기
유전자
HNF1A 유전자는 12q24.2 밴드에서 12번 염색체에 상주하며 9개의 엑손을 포함한다.[7] 이 유전자는 대체 스플라이싱을 통해 8개의 동형 단백질을 생성한다.[12]
단백질
이 단백질은 HNF1 호메오박스 군에 속한다.[12] 여기에는 3개의 기능성 도메인(N 말단 이량 체화 도메인, 비정형 POU 호메오 도메인, C 말단 전이 활성화 도메인을 포함하는 이분자 DNA 결합 모티프)가 있다.[13][14] 이량체화 및 DNA 결합 도메인을 연결하는 유연한 링커도 있다. 결정 구조는 이량체화 도메인에 대해 해결되었으며, 이는 2개의 알파 나선이 회전에 의해 분리되는 4 나선 다발을 형성하고(나선-회전-나선 구조를 형성하는 DNA 결합 모티프) 모티프에 포함된 3개의 알파 나선으로 구성된 POU 호메오 도메인이 존재한다. 비정형 삽입은 전사 효율을 향상시키기 위해 인터페이스를 안정화시키는 것으로 생각된다. 한편 이량체화 도메인은 HNF-1α의 동종 이량체 및 이종 이량체화를 담당한다.
HNF-1α는 인간의 피부, 간, 신장, 췌장, 내장, 위, 비장, 흉선, 고환 및 각질 세포 및 멜라닌 세포를 포함하는 내배엽 기원 기관에서 발현되는 전사인자이다.[15] 장 상피세포 성장 및 세포 계통 분화에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어 HNF1A는 성인 B 림프구에서 중요한 세포 고유 전사인자이다.[16][17][18] 포도당 대사, 당뇨병에서 HNF-1α의 기여는 췌장의 베타 세포에서의 GLUT1 및 GLUT2 수송체 발현 및 랑게르한스섬에서의 안지오텐신 전환 효소 2 유전자 발현의 관여를 포함한다.[19][20] HNF-1α는 디펩티딜 펩티데이스-4(DPP-IV/CD26)를 포함하여 제 2형 당뇨병 관리에 관여하는 몇몇 단백질의 전사를 촉진 할 수 있다.[21][22] 또한 HNF-1α는 장, 신장에서 담즙산 수송체의 전사 조절 인자와 같은 다른 기관의 다양한 대사 경로에 관여한다.[23] HNF-1α는 특정 종류의 제약을 흡수하는 간 유기 양이온 수송체의 촉진에 관여한다. 따라서 이 기능의 상실은 약물 대사 문제를 야기 할 수 있다.[24] 또한, HNF-1α는 염증과 관련된 피브리노겐, C 반응 단백질 및 인터루킨-1 수용체와 같은 급성기 단백질의 발현을 조절한다.[25] 또한 정상적인 인접 조직보다 췌장 종양 및 간세포 선종에서 HNF-1α의 유의미한 수준이 관찰되었으며, 이는 HNF-1α가 가능한 종양 억제제 역할을 할 수 있음을 시사한다.[26][27]
HNF1A 돌연변이는 제 3형 가족성소아당뇨병[6] 및 간세포 선종을 유발할 수 있다. HNF-1 단백질은 난소암의 세포에 존재한다.[28][29]
인간에서 HNF1A의 돌연변이는 저용량 설포닐유레아(Sulfonyurea)에 반응하는 당뇨병을 유발한다.[30] HNF1A에서 이형 접합성 돌연변이로 인해 당뇨병 환자에서 극심한 설포닐유레아를 확인하는 것은 당뇨병 환자에서 HNF1A의 관련성과 약물 유전학이 환자 치료에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 명확한 예를 제시한다.[31] 예를 들어, HNF1A 돌연변이 (30세 미만으로 진단된 모든 당뇨병 환자의 ~3%를 차지함)로 인해 가족성소아당뇨병 환자는 설포닐유레아 치료에 매우 민감하고 인슐린 치료를 성공적으로 전환 할 수 있다. 마찬가지로 HNF1A 유전자의 돌연변이에 의해 유발된 당뇨병 환자는 설포닐유레아의 저혈당 효과에 민감한 것으로 설명되었다. 고혈당의 원인은 저혈당 약물에 대한 반응을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서 HNF-1α 유도 당뇨병은 설포닐유레아 감수성이 현저하다. 이 약리학적 효과는 HNF-1α 결핍 모델과 일치하며, 고혈당증의 유전적 기초는 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다.[10] HNF1A 내에서 일반적인 유전자 변이는 또한 제 2형 당뇨병 발병 위험과 초기 발병 당뇨병의 침투 증가와 관련이 있다.[32]
임상 마커
HNF1A 유전자를 포함한 27개 유전자좌의 조합을 기반으로 한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 사건 및 재발성 관상동맥질환 모두에 대한 위험이 증가한 개체를 발견했으며 스타틴 요법의 임상적 이점을 향상시켰다.
HNF1A는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.
“Chromosomal localization in man and rat of the genes encoding the liver-enriched transcription factors C/EBP, DBP, and HNF1/LFB-1 (CEBP, DBP, and transcription factor 1, TCF1, respectively) and of the hepatocyte growth factor/scatter factor gene (HGF)”. 《Genomics》 13 (2): 293–300. June 1992. doi:10.1016/0888-7543(92)90245-N. PMID 1535333. “A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q”. 《Nature Genetics》 9 (4): 418–23. April 1995. doi:10.1038/ng0495-418. PMID 7795649. “Interaction of a liver-specific nuclear factor with the fibrinogen and alpha 1-antitrypsin promoters”. 《Science》 238 (4827): 688–92. October 1987. doi:10.1126/science.3499668. PMID 3499668. “Diabetes mellitus due to misfolding of a beta-cell transcription factor: stereospecific frustration of a Schellman motif in HNF-1alpha”. 《Journal of Molecular Biology》 362 (3): 414–29. September 2006. doi:10.1016/j.jmb.2006.06.086. PMID 16930618. “Hepatocyte nuclear factor 1alpha and beta control terminal differentiation and cell fate commitment in the gut epithelium”. 《Development》 137 (9): 1573–82. May 2010. doi:10.1242/dev.044420. PMID 20388655. “Hepatocyte Nuclear Factor 1A Is a Cell-Intrinsic Transcription Factor Required for B Cell Differentiation and Development in Mice”. 《Journal of Immunology》 196 (4): 1655–65. February 2016. doi:10.4049/jimmunol.1500897. PMID 26800876. “Mutant HNF-1alpha and mutant HNF-1beta identified in MODY3 and MODY5 downregulate DPP-IV gene expression in Caco-2 cells”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 346 (3): 1016–23. August 2006. doi:10.1016/j.bbrc.2006.06.010. PMID 16781669. “Glucose regulation of dipeptidyl peptidase IV gene expression is mediated by hepatocyte nuclear factor-1alpha in epithelial intestinal cells”. 《Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology》 35 (12): 1433–9. December 2008. doi:10.1111/j.1440-1681.2008.05015.x. PMID 18671716. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism”. 《Nature Genetics》 27 (4): 375–82. April 2001. doi:10.1038/86871. PMID 11279518. “Treating young adults with type 2 diabetes or monogenic diabetes”. 《Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism》 30 (3): 455–67. June 2016. doi:10.1016/j.beem.2016.05.002. PMID 27432078. “Pharmacogenomics in diabetes mellitus: insights into drug action and drug discovery”. 《Nature Reviews. Endocrinology》 12 (6): 337–46. June 2016. doi:10.1038/nrendo.2016.51. PMID 27062931. “Transcriptional activation by hepatocyte nuclear factor-1 requires synergism between multiple coactivator proteins”. 《The Journal of Biological Chemistry》 275 (17): 12515–20. April 2000. doi:10.1074/jbc.275.17.12515. PMID 10777539.