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베타-락타메이스 억제제 위키백과, 무료 백과사전
클라불란산(Clavulanic acid)는 베타-락탐계열 항생제로, 자살억제성(mechanism-based) 베타-락타메이스 억제제로 작용한다. 이로써 대부분의 페니실린을 비활성화하는 베타-락타메이스를 분비하는 세균의 항생제 저항성을 극복할 수 있다.
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| 체계적 명칭 (IUPAC 명명법) | |
|---|---|
| (2R,5R,Z)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
| 식별 정보 | |
| CAS 등록번호 | 58001-44-8 |
| ATC 코드 | J01CR (페니실린 조합) |
| PubChem | 5280980 |
| 드러그뱅크 | DB00766 |
| ChemSpider | 4444466 |
| 화학적 성질 | |
| 화학식 | C8H9NO5 |
| 분자량 | ? |
| SMILES | eMolecules & PubChem |
| 약동학 정보 | |
| 생체적합성 | 잘 흡수됨 |
| 동등생물의약품 | ? |
| 약물 대사 | Hepatic (extensive) |
| 생물학적 반감기 | 1시간 |
| 배출 | 콩팥 (30–40%) |
| 처방 주의사항 | |
| 임부투여안전성 | B1(오스트레일리아)B(미국) |
| 법적 상태 |
|
| 투여 방법 | 구강, IV |
클라불란산은 스스로는 항생제 효과가 없어서 페니실린 그룹 항생제와 함께 투여한다. 아목시실린이 도입된 후 시간이 지남에 따라 몇몇의 세균은 기본적인 베타-락탐계열 항생제에 내성을 띄도록 진화했다. 아목시실린은 펩티도글리칸 합성을 통해 세균이 세포막을 형성하는 DD-트랜스펩티다아제를 베타-락탐 고리를 형성하여 응고시킨다. 하지만 진화에 따라 세균은 베타-락타메이스라는 효소를 생성함으로써 베타-락탐 고리를 가수분해하여 DD-트랜스펩티다아제을 응고시키는 것을 저해한다. 클라불란산은 이 베타-락타메이스를 응고시켜 베타-락타메이스로부터 베타-락탐 고리가 가수분해되는 것을 막고 아목시실린이 제 효과를 낼 수 있도록 하는 역할을 한다.[1]
가장 일반적인 형태인 클라불란산 포타슘은 다음의 화합물과 결합한다.
1974년에 특허가 등록되었다.[2]
이름은 클라불란산을 합성하는 스트렙토마이세스 클라불리게루스(Streptomyces clavuligerus)에서 가져왔다.[3][4]
아미노산의 일종인 아르기닌과 글리세르알데하이드 3-인산으로부터 생합성된다. 베타-락탐 유사 구조로 인해 구조적으로 페니실린과 비슷해 보이지만, 페니실린과는 다른 합성 경로 및 합성 효소를 필요로 한다. 클라불란산은 스트렙토마이세스 클라불리게루스균에 의해 합성되는 물질로, 글리세르알데하이드 3-인산염과 L-아르기닌에서 합성이 시작된다.[5][6] 모든 중간단계 산물이 알려져 있긴 하지만, 각 효소 반응 기작은 아직 완전히 알려지지는 않았다. 생합성에는 주로 클라바민산 합성효소(Clavaminate synthase), 베타-락탐 합성효소, N2-(2-카르복시에틸)-L-아르기닌 합성효소(CEA) 등 3가지 효소가 사용된다.[5] 클라바민산 합성효소는 클라불란산 유전자군(gene cluster)의 orf5에 의해 암호화되는 비헤메 철 알파-케토글루타르산 의존 산소 첨가 효소이다. 이 효소의 구체적 작동 기작에 대해선 아직 완전히 이해되지는 않지만, 클라불란산의 전반적인 합성의 3가지 단계를 조절한다. 3가지 단계는 모두 촉매 철 중심부의 동일한 영역에서 발생하지만 순차적으로 발생하지는 않으며, 클라불란산 구조의 다른 영역에도 영향을 미친다.[7]
베타-락탐 합성효소는 클라불란산 유전자군 orf3에 의해 암호화되는 단백질로 54.5 kDa의 크기를 가지며, B군 효소인 아스파라긴합성효소와 유사한 형태를 가진다. 이 효소의 정확한 작동 기작은 아직 밝혀지지 않았지만, CEA 합성효소 및 아데노신 삼인산과 함께 작용하는 것으로 보인다.[8]
CEA 합성효소는 60.9 kDA의 크기를 가지는 단백질로, 클라불란산 생합성 유전자군에서 처음으로 발견되는 첫 번째 유전자이며 orf2에 암호화되어있다. 이 역시 구체적인 작동 기작은 연구중이나, 클라불란산 생합성의 첫 단계인 티아민 디포인산(TDP, 티아민 피로인산)이 존재하는 상태에서 글리세르알데하이드 3-인산과 L-아르기닌을 결합시키는 능력을 가지고 있다는 사실은 알려져 있다.[9]
클라불란산을 페니실린과 병용할 경우 치료 중이나 직후에 담즙정체성 황달과 급성 간염의 발병률이 증가하는 것으로 나타났다. 황달의 경우 자연적으로 치료되는 것이 대부분이나, 일부 사례에서는 매우 치명적으로 나타났다.[10][11]
영국 약물안정성위원회(CSM)에서는 아목시실린 내성 베타-락타메이스 생성 균주에 의해 발생한 것으로 의심되는 세균성 질환 환자에게, 일단 아목시실린/칼라불란산 제제의 투여를 유보할 것을 권고하고 있다. 일반적으로 14일 넘게 투여해서는 안 된다.
1974~1975년에 비첨사에서 근무하는 영국인 과학자들이 스트렙토마이세스 클라불리게루스라는 이름의 세균에서 발견하였다. 여러 시도 끝에 1981년 마침내 이 약물에 대한 미국 특허 보호를 신청했고, 1985년에는 특허번호 4,525,352, 4,529,720, 4,560,552이 부여되었다.
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