アポリポプロテインE (Apolipoprotein E、APOE) は、脂質の代謝に関与するタンパク質である。APOEは、アポリポタンパク質と呼ばれる脂質結合タンパク質のファミリーに属している。血流の中で、APOEはカイロミクロンレムナント(chylomicron remnant)、超低密度リポタンパク質(VLDL:very low density lipoprotein)、中間密度リポタンパク質(IDL:intermediate-density lipoprotein)や、いくつかの高密度リポタンパク質(HDL:hight density lipoprotein)を含むリポタンパク質粒子の一部として存在している[5]。APOEはVLDL受容体と相互作用し、これはトリグリセリドが豊富なリポタンパク質の異化に必須である[6]。
概要 APOE, PDBに登録されている構造 ...
APOE |
---|
|
PDBに登録されている構造 |
---|
PDB | オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj |
---|
PDBのIDコード一覧 |
---|
1B68, 1BZ4, 1EA8, 1GS9, 1H7I, 1LE2, 1LE4, 1LPE, 1NFN, 1NFO, 1OEF, 1OEG, 1OR2, 1OR3, 2KC3, 2KNY, 2L7B |
|
|
識別子 |
---|
記号 | APOE, AD2, APO-E, LDLCQ5, LPG, apolipoprotein E, ApoE4 |
---|
外部ID | OMIM: 107741 MGI: 88057 HomoloGene: 30951 GeneCards: APOE |
---|
|
|
|
|
オルソログ |
---|
種 | ヒト | マウス |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (mRNA) | | |
---|
RefSeq (タンパク質) | | |
---|
場所 (UCSC) | Chr 19: 44.91 – 44.91 Mb | Chr 19: 19.43 – 19.43 Mb |
---|
PubMed検索 | [3] | [4] |
---|
ウィキデータ |
|
閉じる
APOEは末梢組織では主に肝臓やマクロファージによって産生され、コレステロールの代謝を仲介する。中枢神経系ではAPOE4は主にアストロサイトによって産生され、低分子量リポタンパク質受容体ファミリーのメンバーであるAPOE受容体を介してコレステロールをニューロンに輸送する[7]。APOEは、脳におけるコレステロールの主要な運搬役である[8]。APOEは活性化されたC1qと複合体を形成することで、古典的補体活性化経路のチェックポイントインヒビターとして働く[9]。
APOEはアルツハイマー病や心血管疾患にも関与している[10]。
タンパク質
APOEは299アミノ酸からなり、複数の両親媒性αヘリックスを持つ。結晶構造解析によると、蝶番領域がN末端とC末端領域を接続している。N末端領域(1-167アミノ酸)は、非極性の側面がタンパク質の内側を向いた逆並行の4ヘリックスバンドルを形成する。一方、C末端ドメイン(206-299アミノ酸)は、3つのαヘリックスを持ち、これが大きな疎水性表面を形成してN末端のヘリックスバンドルと水素結合や塩橋を介して相互作用する。C末端領域は、低密度リポタンパク質受容体(low density lipoprotein receptor、LDLR)結合サイトも持つ[13]。
遺伝子多型
APOE遺伝子には主に3つの対立遺伝子(ε2、ε3、ε4[14][15])がある。3種類の対立遺伝子産物は112番目と158番目のアミノ酸が1つまたは2つ違うだけだが[16][17][18](APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158), and APOE-ε4 (arg112, arg158)[10][19][20])、この違いによりAPOEの構造や機能も変化する。
さらに見る 遺伝子多型, 世界における対立遺伝子頻度 ...
閉じる
保護的に働きうる他の遺伝子多型との相互作用など、APOEのアイソフォームについて研究しなければならないことはまだ多く、よってAPOE多型の影響について決定的な発言をする前に注意が必要である。これは、APOEアイソフォームが認知機能とアルツハイマー病の発症にどのように影響するかに関連して特に必要である。さらに、APOE遺伝子多型が若い年齢層の認知に影響を与えるという証拠は(若いAPOE4年齢層におけるエピソード記憶能力と神経効率の向上の可能性以外)なく、またAPOE4アイソフォームがいかなる感染症に対するリスクを上昇させるという証拠もない[43]。
APOEは、脂質や脂溶性ビタミン、コレステロールをリンパ系や血液へと輸送する。APOEは主に肝臓で合成されるが、脳や腎臓、脾臓など他の組織でも見られる[19]。神経系では、非神経細胞であるアストロサイトやミクログリアが主にAPOEを産生する一方、ニューロンはAPOEに対する受容体を発現する[44]。哺乳類ではこれまでに7種類のAPO受容体が同定されており、これらは進化的に保存されたLDLRファミリーに属する[45]。
APOEは、まず始めにリポタンパク質の代謝と心血管疾患における重要性が認識された。APOEに異常が生じると、キロミクロン、VLDL、LDLの除去が障害された結果、血漿中のコレステロールとトリグリセリドが増加し、家族性異常βリポタンパク血症(別名:III型高リポタンパク血症)の原因となる[6][46]。近年では、アルツハイマー病や認知機能、免疫調節など、リポタンパク質の輸送と直接は関係ない生化学的プロセスにおける役割も研究されている[10]。
詳細なメカニズムはまだ不明だが、APOE4が機械的損傷後のカルシウムイオンの増加とアポトーシスに関与していると言われている[47]。
免疫調節の分野では、炎症や酸化の調節に加え、T細胞の増殖抑制、マクロファージ機能の調節、CD1による[48]ナチュラルキラーT細胞への脂質抗原提示の促進など多くの免疫プロセスにAPOEは関与している[49]。
APOEはマクロファージによって産生され、APOEの分泌は末梢血単核細胞の単球に限定されており、その分泌は炎症性サイトカインにより抑制、TGF-βにより促進される[50]。
アルツハイマー病
E4は、老年期の孤発性アルツハイマー病発症の遺伝的危険因子の中で最もよく知られているものである[51]。
しかし、E4は全ての人々のリスクに関係している訳ではない
ナイジェリア人は世界の中でAPOE4対立遺伝子の頻度が最も高いが[52]、
アルツハイマー病患者は稀である[52][53]。これは、コレステロールレベルが低いためだと考えられる[52][53][54][55]。白色人種と日本人の中でE4対立遺伝子をホモ接合型で有している人は、APOE4を持たない人と比べて75歳までにアルツハイマー病になるリスクが10~30倍高くなる。これは、アミロイドβタンパク質との相互作用が原因かもしれない[56]。アルツハイマー病は、アミロイドβの蓄積が特徴である。アポリポプロテインEは、細胞の中や細胞の間でアミロイドβの分解を促進する。APOE4はこの分解能力が他のアイソフォームより低く、アルツハイマー病に対する脆弱性を高めている[57]。
アルツハイマー病患者の40–65%が少なくとも1コピーのε4対立遺伝子を持つが、APOE4はアルツハイマー病の決定因子ではない。アルツハイマー病患者の少なくとも3分の1はAPOE4を持っておらず、一方APOE4 ホモ接合型だが発症しない人もいる。しかし、2つのε4対立遺伝子を持つ人は、アルツハイマー病発症のリスクが最大で20倍高くなる[58]。
一方で、APOE2対立遺伝子はアルツハイマー病の抑制に働くかもしれないという証拠もある[59]。したがって、最もアルツハイマー病の発症リスクが高く、年齢を低下させる遺伝型はAPOE4/4(APOE4のホモ接合型)である。
APOE3/3(APOE3のホモ接合型)という遺伝型を持つ人のアルツハイマー病発症リスクを1.0としたとき、APOE4/4という遺伝型の人のリスクは14.9となる。APOE3/4(APOE3とAPOE4のヘテロ接合型)という人は3.2で、APOE2/4という人は2.6、APOE2/3とAPOE2/2という人は共に0.6となる[60]。
さらに見る 対立遺伝子, ε2 ...
白人におけるAPOE対立遺伝子頻度の推測値[60] |
対立遺伝子 |
ε2 |
ε3 |
ε4 |
遺伝型の頻度 |
8.4% |
77.9% |
13.7% |
アルツハイマー病の頻度 |
3.9% |
59.4% |
36.7% |
閉じる
2002年の研究では、ApoE4はアルツハイマー病発症の可能性を著しく増加させることがわかっているが、どのAPOE対立遺伝子の組み合わせを持つ人であっても、中年期における血液中の高い総コレステロールや高血圧は独立した危険因子であり、組み合わさると老年期にアルツハイマー病を発症するリスクを3倍近くに高める[55]。これらのデータから、血液中のコレステロールを減らすことでアルツハイマー病発症のリスクを減少させることができると考える研究者もおり、ホモ接合型でAPOE4対立遺伝子を持つ人であっても、9~10倍であるアルツハイマー病のリスクを2倍にまで減らせるとしている[55]。ほとんどの年齢やAPOEの遺伝型で、女性は男性よりアルツハイマー病を発症しやすい。ε4対立遺伝子を持つ女性は、特に男性よりも神経機能障害になりやすい[61]。
サッカボールをヘディングした後の認知障害
2020年に発表された研究では、352人の成人のサッカー選手の中で、少なくとも一つのAPOEε4遺伝子を持つ人は、持たない人に比べてヘディングをした後の言語記憶の低下が見られた[62]。
アテローム性動脈硬化
アポリポプロテインEの遺伝子をノックアウトしたマウス(APOE−/−)は、高脂肪食を摂取した際に極度の高コレステロール血症を発症する[63]。
マラリア
マウスにマラリアを感染させた際に、APOE−/−ノックアウトマウスは野生型のマウスに比べて顕著な脳のマラリアの減少と生存の増加を示した[64]。また、脳におけるT細胞も減少させるが、これは血液脳関門による保護が原因であると思われる[64]。
人間の研究では、APOE2多型はより早期の感染と関係しており、APOE3/4多型は重度のマラリアの可能性を高める[65]。
相互作用経路図
以下の遺伝子、タンパク質、代謝はそれぞれの記事をリンクされている [§ 1]
アポリポタンパク質は、哺乳類に特有のものではなく多くの陸生や海生の脊椎動物にも存在する[66]。機能の類似したタンパク質は襟鞭毛虫でも見つかっており、全ての動物の出現以前から存在する非常に古いタンパク質であることを示唆している。APOEは、4億年前に魚類と哺乳類が分かれるより前にAPOC-I遺伝子が複製されて生じたと信じられている[67]。
ヒトの3種類の主要な対立遺伝子であるAPOE4、APOE3、APOE2は、霊長類とヒトが分かれた約750万年前に生じた。これらの対立遺伝子は非同義置換の副産物で、機能に変化が起こった。最初に生じたのはE4である。霊長類とヒトが分かれた後で、ヒトでは4アミノ酸の置換が起こったが、そのうちの3つ(V174L, A18T, A135V)はタンパク質の機能に影響を与えなかった。4つ目の置換であるスレオニンからアルギニンへの置換はタンパク質の機能に変化を与えた。この置換は、同じ置換がデニソワ人のAPOE遺伝子にも見られることから、霊長類とヒトが分かれてからデニソワ人とヒトが分かれるまでの600万年の間のどこかで起こったとされる[68]。
約22万年前に、APOE4遺伝子の112番目のアルギニンがシステインに置換され、これによりAPOE3対立遺伝子が生じた。最終的に、8万年前に、APOE3の158番目のアルギニンがシステインに置換され、APOE2対立遺伝子が生まれた[67][69]。
Puglielli L, Tanzi RE, Kovacs DM (April 2003). “Alzheimer's disease: the cholesterol connection” (英語). Nature Neuroscience 6 (4): 345–51. doi:10.1038/nn0403-345. PMID 12658281. Yin C, Ackermann S, Ma Z, Mohanta SK, Zhang C, Li Y, Nietzsche S, Westermann M, Peng L, Hu D, Bontha SV, Srikakulapu P, Beer M, ((Megens RTA)), Steffens S, Hildner M, Halder LD, Eckstein HH, Pelisek J, Herms J, Roeber S, Arzberger T, Borodovsky A, Habenicht L, Binder CJ, Weber C, Zipfel PF, Skerka C, ((Habenicht AJR)) (January 2019). “ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q” (英語). Nature Medicine 25 (3): 496–506. doi:10.1038/s41591-018-0336-8. PMC 6420126. PMID 30692699. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6420126/. Stolerman, Ian P., ed (2010). Encyclopedia of Psychopharmacology (Online ed.). Berlin: Springer. ISBN 978-3540686989 Chawla A, Boisvert WA, Lee CH, Laffitte BA, Barak Y, Joseph SB, Liao D, Nagy L, Edwards PA, Curtiss LK, Evans RM, Tontonoz P (January 2001). “A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis”. Molecular Cell 7 (1): 161–71. doi:10.1016/S1097-2765(01)00164-2. PMID 11172721. Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (December 2008). “Novel MITF targets identified using a two-step DNA microarray strategy”. Pigment Cell & Melanoma Research 21 (6): 665–76. doi:10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x. PMID 19067971. Singh PP, Singh M, Mastana SS (2006). “APOE distribution in world populations with new data from India and the UK”. Annals of Human Biology 33 (3): 279–308. doi:10.1080/03014460600594513. PMID 17092867. Eisenberg DT, Kuzawa CW, Hayes MG (September 2010). “Worldwide allele frequencies of the human apolipoprotein E gene: climate, local adaptations, and evolutionary history”. American Journal of Physical Anthropology 143 (1): 100–11. doi:10.1002/ajpa.21298. PMID 20734437. Baars, HF; van der Smagt, JJ; Doevandans, PAFM (2011). Clinical Cardiogenetics. London: Springer. ISBN 978-1849964715 Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW (March 1982). “Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human E apoprotein due to cysteine-arginine interchange at a single site”. The Journal of Biological Chemistry 257 (5): 2518–21. PMID 6277903. Breslow JL, Zannis VI, SanGiacomo TR, Third JL, Tracy T, Glueck CJ (November 1982). “Studies of familial type III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker the apoE phenotype E2/2”. Journal of Lipid Research 23 (8): 1224–35. PMID 7175379. Civeira F, Pocoví M, Cenarro A, Casao E, Vilella E, Joven J, González J, Garcia-Otín AL, Ordovás JM (December 1996). “Apo E variants in patients with type III hyperlipoproteinemia”. Atherosclerosis 127 (2): 273–82. doi:10.1016/S0021-9150(96)05969-2. PMID 9125318. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA (August 1993). “Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families”. Science 261 (5123): 921–23. Bibcode: 1993Sci...261..921C. doi:10.1126/science.8346443. PMID 8346443. Deary IJ, Whiteman MC, Pattie A, Starr JM, Hayward C, Wright AF, Carothers A, Whalley LJ (August 2002). “Cognitive change and the APOE epsilon 4 allele”. Nature 418 (6901): 932. doi:10.1038/418932a. hdl:1842/702. PMID 12198535. Burt TD, Agan BK, Marconi VC, He W, Kulkarni H, Mold JE, Cavrois M, Huang Y, Mahley RW, Dolan MJ, McCune JM, Ahuja SK (June 2008). “Apolipoprotein (apo) E4 enhances HIV-1 cell entry in vitro, and the APOE epsilon4/epsilon4 genotype accelerates HIV disease progression”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (25): 8718–23. doi:10.1073/pnas.0803526105. PMC 2438419. PMID 18562290. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2438419/. Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M, Michaelson DM, Korczyn AD (February 2001). “APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS”. Neurology 56 (3): 312–16. doi:10.1212/wnl.56.3.312. PMID 11171894. Schmidt S, Barcellos LF, DeSombre K, Rimmler JB, Lincoln RR, Bucher P, Saunders AM, Lai E, Martin ER, Vance JM, Oksenberg JR, Hauser SL, Pericak-Vance MA, Haines JL (March 2002). “Association of polymorphisms in the apolipoprotein E region with susceptibility to and progression of multiple sclerosis”. American Journal of Human Genetics 70 (3): 708–17. doi:10.1086/339269. PMC 384947. PMID 11836653. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC384947/. Friedman G, Froom P, Sazbon L, Grinblatt I, Shochina M, Tsenter J, Babaey S, Yehuda B, Groswasser Z (January 1999). “Apolipoprotein E-epsilon4 genotype predicts a poor outcome in survivors of traumatic brain injury”. Neurology 52 (2): 244–48. doi:10.1212/wnl.52.2.244. PMID 9932938. McCarron MO, Delong D, Alberts MJ (October 1999). “APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis”. Neurology 53 (6): 1308–11. doi:10.1212/wnl.53.6.1308. PMID 10522889. Kadotani H, Kadotani T, Young T, Peppard PE, Finn L, Colrain IM, Murphy GM, Mignot E (June 2001). “Association between apolipoprotein E epsilon4 and sleep-disordered breathing in adults”. JAMA 285 (22): 2888–90. doi:10.1001/jama.285.22.2888. PMID 11401610. Gottlieb DJ, DeStefano AL, Foley DJ, Mignot E, Redline S, Givelber RJ, Young T (August 2004). “APOE epsilon4 is associated with obstructive sleep apnea/hypopnea: the Sleep Heart Health Study”. Neurology 63 (4): 664–68. doi:10.1212/01.wnl.0000134671.99649.32. PMID 15326239. Huebbe P, Nebel A, Siegert S, Moehring J, Boesch-Saadatmandi C, Most E, Pallauf J, Egert S, Müller MJ, Schreiber S, Nöthlings U, Rimbach G (September 2011). “APOE ε4 is associated with higher vitamin D levels in targeted replacement mice and humans”. FASEB Journal 25 (9): 3262–70. doi:10.1096/fj.11-180935. PMID 21659554. Mondadori CR, de Quervain DJ, Buchmann A, Mustovic H, Wollmer MA, Schmidt CF, Boesiger P, Hock C, Nitsch RM, Papassotiropoulos A, Henke K (August 2007). “Better memory and neural efficiency in young apolipoprotein E epsilon4 carriers”. Cerebral Cortex 17 (8): 1934–47. doi:10.1093/cercor/bhl103. PMID 17077159. Rogers JT, Weeber EJ (August 2008). “Reelin and apoE actions on signal transduction, synaptic function and memory formation”. Neuron Glia Biology 4 (3): 259–70. doi:10.1017/S1740925X09990184. PMID 19674510. van den Elzen P, Garg S, León L, Brigl M, Leadbetter EA, Gumperz JE, Dascher CC, Cheng TY, Sacks FM, Illarionov PA, Besra GS, Kent SC, Moody DB, Brenner MB (October 2005). “Apolipoprotein-mediated pathways of lipid antigen presentation”. Nature 437 (7060): 906–10. Bibcode: 2005Natur.437..906E. doi:10.1038/nature04001. PMID 16208376. Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Farhoudi M (October 2012). “Association of apolipoprotein E epsilon 4 allele with sporadic late onset Alzheimer's disease. A meta-analysis”. Neurosciences 17 (4): 321–26. PMID 23022896. Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T, Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J, Nissinen A (1998-01-01). “Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease”. Neuroepidemiology 17 (1): 14–20. doi:10.1159/000026149. PMID 9549720. Petanceska SS, DeRosa S, Sharma A, Diaz N, Duff K, Tint SG, Refolo LM, Pappolla M (2003-01-01). “Changes in apolipoprotein E expression in response to dietary and pharmacological modulation of cholesterol”. Journal of Molecular Neuroscience 20 (3): 395–406. doi:10.1385/JMN:20:3:395. PMID 14501024. Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K, Iivonen S, Mannermaa A, Tuomilehto J, Nissinen A, Soininen H (August 2002). “Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease”. Annals of Internal Medicine 137 (3): 149–55. doi:10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00006. PMID 12160362. Wisniewski T, Frangione B (February 1992). “Apolipoprotein E: a pathological chaperone protein in patients with cerebral and systemic amyloid”. Neuroscience Letters 135 (2): 235–38. doi:10.1016/0304-3940(92)90444-C. PMID 1625800. Jiang Q, Lee CY, Mandrekar S, Wilkinson B, Cramer P, Zelcer N, Mann K, Lamb B, Willson TM, Collins JL, Richardson JC, Smith JD, Comery TA, Riddell D, Holtzman DM, Tontonoz P, Landreth GE (June 2008). “ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta”. Neuron (Cell Press) 58 (5): 681–93. doi:10.1016/j.neuron.2008.04.010. PMC 2493297. PMID 18549781. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2493297/ (2008-06-13). Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Rimmler JB, Locke PA, Conneally PM, Schmader KE (June 1994). “Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease”. Nature Genetics 7 (2): 180–84. doi:10.1038/ng0694-180. PMID 7920638. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM (1997). “Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium”. JAMA 278 (16): 1349–56. doi:10.1001/jama.1997.03550160069041. PMID 9343467. McNeill E, Channon KM, Greaves DR (June 2010). “Inflammatory cell recruitment in cardiovascular disease: murine models and potential clinical applications”. Clinical Science 118 (11): 641–55. doi:10.1042/CS20090488. PMID 20210786. Huebbe P, Rimbach G (2017). “Evolution of human apolipoprotein E (APOE) isoforms: Gene structure, protein function and interaction with dietary factors”. Ageing Research Reviews 37: 146–61. doi:10.1016/j.arr.2017.06.002. PMID 28647612. Finch CE, Stanford CB (2004). “Meat-adaptive genes and the evolution of slower aging in humans”. The Quarterly Review of Biology 79 (1): 3–50. doi:10.1086/381662. PMID 15101252.
- Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (February 2013). “Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy”. Nature Reviews. Neurology 9 (2): 106–18. doi:10.1038/nrneurol.2012.263. PMC 3726719. PMID 23296339. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3726719/.
- Gunzburg MJ, Perugini MA, Howlett GJ (December 2007). “Structural basis for the recognition and cross-linking of amyloid fibrils by human apolipoprotein E”. The Journal of Biological Chemistry 282 (49): 35831–41. doi:10.1074/jbc.M706425200. PMID 17916554.
- Kolovou GD, Anagnostopoulou KK (August 2007). “Apolipoprotein E polymorphism, age and coronary heart disease”. Ageing Research Reviews 6 (2): 94–108. doi:10.1016/j.arr.2006.11.001. PMID 17224309.
- Lambert JC, Amouyel P (August 2007). “Genetic heterogeneity of Alzheimer's disease: complexity and advances”. Psychoneuroendocrinology 32 (Suppl 1): S62–70. doi:10.1016/j.psyneuen.2007.05.015. PMID 17659844.
- Raber J (2007). “Role of apolipoprotein E in anxiety”. Neural Plasticity 2007 ( ): 91236. doi:10.1155/2007/91236. PMC 1940061. PMID 17710250. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1940061/.
- Ye J (August 2007). “Reliance of host cholesterol metabolic pathways for the life cycle of hepatitis C virus”. PLOS Pathogens 3 (8): e108. doi:10.1371/journal.ppat.0030108. PMC 1959368. PMID 17784784. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1959368/.
- Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, Wensley F, Dahlin A, Ahlbom A, Keavney B, Collins R, Wiman B, de Faire U, Danesh J (September 2007). “Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk”. JAMA 298 (11): 1300–11. doi:10.1001/jama.298.11.1300. PMID 17878422.
- Itzhaki RF, Dobson CB, Shipley SJ, Wozniak MA (June 2004). “The role of viruses and of APOE in dementia”. Annals of the New York Academy of Sciences 1019 (1): 15–18. Bibcode: 2004NYASA1019...15I. doi:10.1196/annals.1297.003. PMID 15246985.
- Ashford JW (2004). “APOE genotype effects on Alzheimer's disease onset and epidemiology”. Journal of Molecular Neuroscience 23 (3): 157–65. doi:10.1385/JMN:23:3:157. PMID 15181244.
- Huang Y, Weisgraber KH, Mucke L, Mahley RW (2004). “Apolipoprotein E: diversity of cellular origins, structural and biophysical properties, and effects in Alzheimer's disease”. Journal of Molecular Neuroscience 23 (3): 189–204. doi:10.1385/JMN:23:3:189. PMID 15181247.
- Masterman T, Hillert J (June 2004). “The telltale scan: APOE epsilon4 in multiple sclerosis”. The Lancet. Neurology 3 (6): 331. doi:10.1016/S1474-4422(04)00763-X. PMID 15157846.
- Bocksch L, Stephens T, Lucas A, Singh B (December 2001). “Apolipoprotein E: possible therapeutic target for atherosclerosis”. Current Drug Targets. Cardiovascular & Haematological Disorders 1 (2): 93–106. doi:10.2174/1568006013337944. PMID 12769659.
- Mahley RW, Rall SC (2002). “Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein”. Annual Review of Genomics and Human Genetics 1 (1): 507–37. doi:10.1146/annurev.genom.1.1.507. PMID 11701639.
- Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T (April 2002). “The apolipoprotein E gene, attention, and brain function”. Neuropsychology 16 (2): 254–74. doi:10.1037/0894-4105.16.2.254. PMC 1350934. PMID 11949718. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1350934/.
- Mahley RW, Ji ZS (January 1999). “Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E”. Journal of Lipid Research 40 (1): 1–16. PMID 9869645. https://www.jlr.org/content/40/1/1.short.
- Beffert U, Danik M, Krzywkowski P, Ramassamy C, Berrada F, Poirier J (July 1998). “The neurobiology of apolipoproteins and their receptors in the CNS and Alzheimer's disease”. Brain Research. Brain Research Reviews 27 (2): 119–42. doi:10.1016/S0165-0173(98)00008-3. PMID 9622609.
- Roses AD, Einstein G, Gilbert J, Goedert M, Han SH, Huang D, Hulette C, Masliah E, Pericak-Vance MA, Saunders AM, Schmechel DE, Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Xi PT (January 1996). “Morphological, biochemical, and genetic support for an apolipoprotein E effect on microtubular metabolism”. Annals of the New York Academy of Sciences 777 (1): 146–57. Bibcode: 1996NYASA.777..146R. doi:10.1111/j.1749-6632.1996.tb34413.x. PMID 8624078.
- Strittmatter WJ, Roses AD (May 1995). “Apolipoprotein E and Alzheimer disease”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (11): 4725–27. Bibcode: 1995PNAS...92.4725S. doi:10.1073/pnas.92.11.4725. PMC 41779. PMID 7761390. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41779/.
- de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Frants RR, Havekes LM (1995). “Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels”. Human Mutation 4 (3): 178–94. doi:10.1002/humu.1380040303. PMID 7833947.
- Moriyama K, Sasaki J, Matsunaga A, Arakawa F, Takada Y, Araki K, Kaneko S, Arakawa K (September 1992). “Apolipoprotein E1 Lys-146----Glu with type III hyperlipoproteinemia”. Biochimica et Biophysica Acta 1128 (1): 58–64. doi:10.1016/0005-2760(92)90257-V. PMID 1356443.
- Mahley RW (April 1988). “Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology”. Science 240 (4852): 622–30. Bibcode: 1988Sci...240..622M. doi:10.1126/science.3283935. PMID 3283935.
- Utermann G, Pruin N, Steinmetz A (January 1979). “Polymorphism of apolipoprotein E. III. Effect of a single polymorphic gene locus on plasma lipid levels in man”. Clinical Genetics 15 (1): 63–72. doi:10.1111/j.1399-0004.1979.tb02028.x. PMID 759055.