BTRC (遺伝子)

BTRC（β-transducin repeat containing）は、βTrCP1、FBXW1A（F-box/WD repeat-containing protein 1A）、FBXW1、pIκBα-E3 receptor subunitといった名称で知られるタンパク質をコードするヒトの遺伝子である^[5][6]。

BTRC
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1P22, 2P64
識別子
記号	BTRC, BETA-TRCP, FBW1A, FBXW1, FBXW1A, FWD1, bTrCP, bTrCP1, betaTrCP, beta-transducin repeat containing E3 ubiquitin protein ligase
外部ID	OMIM: 603482 MGI: 1338871 HomoloGene: 39330 GeneCards: BTRC
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 10番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 101,354,033 bp[1] 終点 101,557,321 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 19番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 45,352,173 bp[2] 終点 45,518,452 bp[2]
遺伝子オントロジー 分子機能 • 血漿タンパク結合 • ligase activity • protein phosphorylated amino acid binding • protein dimerization activity • beta-catenin binding • ubiquitin protein ligase activity • ubiquitin-protein transferase activity • snoRNA binding 細胞の構成要素 • 細胞核 • 細胞質 • 核質 • 細胞質基質 • SCF複合体 • small-subunit processome • Pwp2p-containing subcomplex of 90S preribosome 生物学的プロセス • cellular response to organic cyclic compound • protein destabilization • regulation of cell cycle • タンパク質異化プロセス • G2/M transition of mitotic cell cycle • negative regulation of DNA-binding transcription factor activity • regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • stress-activated MAPK cascade • negative regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of proteolysis • regulation of proteasomal protein catabolic process • regulation of circadian rhythm • mammary gland epithelial cell proliferation • branching involved in mammary gland duct morphogenesis • negative regulation of smoothened signaling pathway • 周期的プロセス • NIK/NF-kappaB signaling • シグナル伝達 • ubiquitin-dependent protein catabolic process • regulation of canonical Wnt signaling pathway • protein dephosphorylation • positive regulation of transcription, DNA-templated • protein ubiquitination • positive regulation of circadian rhythm • Wntシグナル経路 • protein polyubiquitination • viral process • 翻訳後修飾 • SCF-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process • interleukin-1-mediated signaling pathway • proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process • maturation of SSU-rRNA from tricistronic rRNA transcript (SSU-rRNA, 5.8S rRNA, LSU-rRNA) • regulation of mitotic cell cycle phase transition • stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway • Fc-epsilon receptor signaling pathway • T cell receptor signaling pathway 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	8945	12234
Ensembl	ENSG00000166167	ENSMUSG00000025217
UniProt	Q9Y297,Q5T1W7	Q3ULA2
RefSeq (mRNA)	NM_001256856 NM_003939 NM_033637	NM_001037758 NM_001286465 NM_001286466 NM_009771 NM_001360120 NM_001360122 NM_001360124 NM_001360126 NM_001360127
RefSeq (タンパク質)	NP_001243785 NP_003930 NP_378663	NP_001032847 NP_001273394 NP_001273395 NP_033901 NP_001347049 NP_001347051 NP_001347053 NP_001347055 NP_001347056
場所 (UCSC)	Chr 10: 101.35 – 101.56 Mb	Chr 10: 45.35 – 45.52 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

この遺伝子はF-boxタンパク質ファミリーのメンバーをコードする。F-boxタンパク質はF-boxと呼ばれる約40残基の構造モチーフによって特徴づけられる。F-boxタンパク質はSCF複合体と呼ばれるユビキチンリガーゼ複合体の4つのサブユニットのうちの1つを構成し、常にではないものの多くの場合、リン酸化依存的に基質を認識する。F-boxタンパク質は3つのクラスに分類される。

• Fbxw: WD40リピートを含む
• Fbxl: ロイシンリッチリピートを含む
• Fbxo: 他のタンパク質間相互作用モジュールを含む、または明確なモチーフが存在しない

この遺伝子にコードされるタンパク質はFbxwに属し、F-boxに加えて複数のWD40リピートを含む。このタンパク質はツメガエルのβTrCP、酵母のMet30、アカパンカビのScon2、ショウジョウバエのSlimbと相同である。哺乳類ではβTrCP1に加えて、βTrCP2またはFBXW11と呼ばれるパラログタンパク質が存在するが、これまでのところ両者の機能は冗長的であり区別できないようである。

発見

ヒトのβTrCP（βTrCP1とβTrCP2の双方を指す）は、HIV-1のVpuタンパク質が細胞のCD4をタンパク質分解装置と結び付けて除去する際に結合するユビキチンリガーゼとして同定された^[7]。その後、βTrCPはさまざまな標的の分解を媒介することで複数の細胞過程を調節することが示された^[8]。細胞周期の調節因子はβTrCPの基質の主要なグループを構成している。S期の間、βTrCPはホスファターゼCDC25A（英語版）の分解を促進することでCDK1を抑制しているが^[9]、G₂期にはキナーゼWEE1（英語版）を分解の標的とすることでCDK1の活性化に寄与する^[10]。有糸分裂の序盤には、βTrCPはAPC/Cユビキチンリガーゼ複合体の阻害因子であるEMI1（英語版）の分解を媒介する^[11][12]。APC/Cは中期から後期への移行（セキュリンの分解の誘導によって）と有糸分裂の終結（CDK1を活性化するサイクリンサブユニットの分解の駆動によって）を担う。さらに、βTrCPはRESTを標的とし、MAD2の転写抑制を解除する。MAD2はすべての染色分体が紡錘体の微小管に接着するまでAPC/Cを不活性化状態に維持する、紡錘体チェックポイントの必須の構成要素であり、βTrCPはこのようにAPC/Cを制御する^[13]。

機能

βTrCPは細胞周期チェックポイントの調節に重要な役割を果たす。βTrCPは遺伝毒性ストレスに応答して、Chk1とともにCDC25Aの分解を媒介することでCDK1活性の低下に寄与し^[9][14]、DNA修復が完了するまで細胞周期の進行を防ぐ。DNA複製やDNA損傷からの回復の間、βTrCPはPLK1依存的にクラスピン（英語版）を標的とする^[15][16][17]。

βTrCPはタンパク質の翻訳、細胞成長や生存過程においてもにおける重要な因子であることが判明している。分裂促進因子に対する応答として、翻訳開始因子eIF4Aの阻害因子であるPDCD4（英語版）はβTrCPとS6K1（英語版）依存的に迅速に分解され、効率的な翻訳と細胞成長が行われる^[18]。タンパク質の翻訳に関与する他の標的としてはeEF2Kがある。eEF2Kは翻訳伸長因子eEF2をリン酸化してリボソームへの親和性を低下させる^[19]。また、βTrCPはmTORやCK1α（英語版）と協働してmTORの阻害因子であるDEPTORの分解を誘導し、mTORの完全な活性化を促進する自己増幅ループを作り出す^[20][21][22]。同時に、βTrCPはアポトーシス促進タンパク質BimELの分解を媒介し、細胞生存を促進する^[23]。

βTrCPはリン酸化されたIκBα（英語版）とβ-カテニンの分解モチーフと結合し、おそらくNF-κBとWnt経路を調節することで複数の転写プログラムで機能している^[24][25]。βTrCPは中心小体のdisengagement（解離）とlicensing（複製ライセンス化）を調節することが示されている。βTrCPは前中期にintercentrosomal linker protein（中心体間リンカータンパク質）CEP68（英語版）を標的とし、中心小体のdisengagementとその後のseparation（分離）に寄与する^[26]。

相互作用

βTrCPは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• BCL2L11^[23]
• CDC25A（英語版）^[9][14]
• CDC34（英語版）^[27][28]
• CLSPN（英語版）^[15][16][17]
• CTNNB1^[25][29]
• CUL1（英語版）^[27][30][31]
• DEPTOR^[20][21][22]
• DLG1（英語版）^[32]
• FBXO5（英語版）^[11][12]
• FBXW11^[30]
• IκBα（英語版）^[30][33]
• NFKB2（英語版）^[34][35]
• PDCD4（英語版）^[18]
• RELA（英語版）^[33]
• REST^[11][36]
• SKP1（英語版）^{[7][27][30][31][37]}
• TANGO2（英語版）^[38]
• WEE1（英語版）^[10]

臨床的意義

βTrCPは一部の組織ではがんタンパク質としてふるまう。βTrCPの発現レベルの上昇は、大腸がん^[39]、膵臓がん^[40]、肝芽腫^[41]、そして乳がん^[42]でみられる。