ヘテロ三量体Gタンパク質

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Heterotrimeric G-protein GTPase
識別子
EC番号	3.6.5.1
CAS登録番号	9059-32-9
データベース
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MetaCyc	metabolic pathway
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PDB構造	RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
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ヘテロ三量体Gタンパク質（ヘテロさんりょうたいGタンパクしつ、英: heterotrimeric G protein）は、ヘテロ三量体型複合体を形成する膜結合型Gタンパク質であり、単量体の低分子量GTPアーゼとの対比で"large G protein"と呼ばれることもある。ヘテロ三量体Gタンパク質と単量体Gタンパク質との最大の差異は、ヘテロ三量体タンパク質はGタンパク質共役受容体（GPCR）と呼ばれる細胞表面受容体に直接結合することである。これらのGタンパク質は、α、β、γのサブユニットから構成される^[1]。αサブユニットはGTPとGDPのいずれかを結合しており、Gタンパク質の活性化のオン・オフのスイッチとして機能する。

概要 Heterotrimeric G-protein GTPase, 識別子 ...

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リガンドがGPCRに結合すると、GPCRはグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）としての能力を獲得し、Gタンパク質αサブユニットに結合したGDPをGTPへ交換することでGタンパク質を活性化する。αサブユニットへのGTPの結合によって構造変化が引き起こされ、Gタンパク質の残りの部分からの解離が引き起こされる。一般的に、αサブユニットは下流のシグナル伝達カスケードの膜結合型エフェクタータンパク質に結合するが、βγ複合体もこうした機能を果たす。Gタンパク質はcAMP/PKA経路、イオンチャネルやMAPK、PI3Kを介した経路などに関与している。

このようなGタンパク質には、G_i/o、G_q、G_s、G_12/13という4つの主要なクラスが存在する^[2]。

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→詳細は「Gタンパク質αサブユニット」を参照

1980年代初頭に行われた再構成実験では、精製されたGαサブユニットが直接エフェクター酵素を活性化することが示された。GTP結合型のトランスデューシン（英語版）（G_t）αサブユニットは網膜の桿体の外節のcGMP ホスホジエステラーゼを活性化し^[3]、GTP結合型のG_sタンパク質αサブユニットはホルモン感受性アデニル酸シクラーゼを活性化する^[4]^[5]。同じ組織に複数のタイプのGタンパク質が共在することもあり、例えば脂肪組織では、アデニル酸シクラーゼを活性化または阻害するために、交換可能なβγ複合体を持つ2種類の異なるGタンパク質が利用される。刺激ホルモンの受容体によって活性化されたG_sタンパク質のαサブユニットはアデニル酸シクラーゼを活性化し、アデニル酸シクラーゼによってcAMPが産生されて下流のシグナル伝達カスケードに利用される。一方、抑制ホルモンの受容体によって活性化されたG_iタンパク質のαサブユニットはアデニル酸シクラーゼを阻害し、下流のシグナル伝達カスケードが遮断される。

Gαサブユニットは、GTPアーゼドメインとαヘリカルドメインの2つのドメインから構成される。

Gαサブユニットは少なくとも20種類存在し、配列相同性に基づいて4つの主要なグループへ分類される^[6]。

さらに見る ファミリー, αサブユニット ...

ファミリー	αサブユニット	遺伝子	シグナル伝達	利用する受容体 (例)	影響 (例)
G_iファミリー (InterPro（英語版）: IPR001408)
G_i/o	α_i, α_o	GNAO1（英語版）, GNAI1（英語版）, GNAI2（英語版）, GNAI3（英語版）	アデニル酸シクラーゼの阻害、K⁺チャネルの開口（β/γサブユニットを介して）、Ca²⁺チャネルの閉口	ムスカリン性アセチルコリン受容体（英語版） M₂（英語版）、M₄（英語版）^[7]、ケモカイン受容体、α₂アドレナリン受容体（英語版）、セロトニン受容体 5-HT₁（英語版）、ヒスタミン受容体 H₃（英語版）、H₄（英語版）、D₂様ドーパミン受容体、カンナビノイド受容体 CB2（英語版）^[8]	平滑筋収縮、神経活動の抑制、白血球からのインターロイキンの分泌^[8]
G_t	α_t (トランスデューシン（英語版）)	GNAT1（英語版）, GNAT2（英語版）	PDE6（英語版）（ホスホジエステラーゼ6）の活性化	ロドプシン	視覚
G_gust	α_gust (ガストデューシン（英語版）)	GNAT3（英語版）	PDE6の活性化	味覚受容体（英語版）	味覚
G_z	α_z	GNAZ（英語版）	アデニル酸シクラーゼの阻害		蝸牛内リンパ液と外リンパ液の電解質バランスの維持
G_sファミリー (InterPro（英語版）: IPR000367)
G_s	α_s	GNAS（英語版）	アデニル酸シクラーゼの活性化	βアドレナリン受容体、セロトニン受容体 5-HT₄（英語版）、5-HT₆（英語版）、5-HT₇（英語版）、D₁様ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体 H₂（英語版）、カンナビノイド受容体 CB2^[8]	心拍の増加、平滑筋の弛緩、神経活動の刺激、白血球からのインターロイキンの分泌^[8]
G_olf	α_olf	GNAL（英語版）	アデニル酸シクラーゼの活性化	嗅覚受容体	嗅覚
G_qファミリー (InterPro（英語版）: IPR000654)
G_q	α_q, α₁₁, α₁₄, α₁₅, α₁₆	GNAQ（英語版）, GNA11（英語版）, GNA14（英語版）, GNA15（英語版）	ホスホリパーゼCの活性化	α₁アドレナリン受容体（英語版）、ムスカリン性アセチルコリン受容体 M₁（英語版）、M₃（英語版）、M₅（英語版）^[7]、ヒスタミン受容体 H₁（英語版）、セロトニン受容体 5-HT₂（英語版）	平滑筋収縮、Ca²⁺の流入
G_12/13ファミリー (InterPro（英語版）: IPR000469)
G_12/13	α₁₂, α₁₃	GNA12（英語版）, GNA13（英語版）	RhoファミリーGTPアーゼの活性化		細胞骨格機能、平滑筋収縮

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→詳細は「Gβγ複合体」を参照

βサブユニットとγサブユニットは互いに密接に結合しており、Gβγ複合体と呼ばれる。βサブユニットとγサブユニットの双方にさまざまなアイソフォームが存在し、いくつかの組み合わせで二量体が形成されるが、他の組み合わせでは形成されない。例えば、β1はγ1、γ2の双方と結合するが、β3はどちらとも結合しない^[9]。GPCRの活性化に伴って、Gβγ複合体はGαサブユニットのGDP-GTP交換後に放出される。

機能

遊離したGβγ複合体はそれ自身がシグナル伝達分子として作用し、他のセカンドメッセンジャーを活性化したり、イオンチャネルを直接開閉したりする。

例えば、ヒスタミン受容体に結合していたGβγ複合体はホスホリパーゼA₂を活性化する。一方、ムスカリン性アセチルコリン受容体に結合していたGβγ複合体はGタンパク質共役内向き整流カリウムチャネル（GIRK）を直接開口する^[10]。アセチルコリンが細胞外リガンドである場合、心臓細胞は正常に過分極して心筋の収縮を低下させる。ムスカリンのような物質がリガンドとして作用すると、危険なレベルの過分極によって幻覚が引き起こされる。このよに、Gβγが正しく機能することは我々の生理的な健康に重要である。他の機能としては、H₃受容体の薬理作用としてみられるように、L型カルシウムチャネルの活性化がある。

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[1]
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[7]
“Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers”. Nature Chemical Biology 7 (10): 740–7. (August 2011). doi:10.1038/nchembio.642. PMC 3177959. PMID 21873996.
[8]
Saroz, Yurii; Kho, Dan T.; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (2019-10-19). “Cannabinoid Receptor 2 (CB 2 ) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes” (英語). ACS Pharmacology & Translational Science 2 (6): 414–428. doi:10.1021/acsptsci.9b00049. ISSN 2575-9108. PMC 7088898. PMID 32259074.
[9]
“Specificity of G protein beta and gamma subunit interactions”. The Journal of Biological Chemistry 267 (20): 13807–10. (July 1992). doi:10.1016/S0021-9258(19)49638-5. PMID 1629181.
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Heterotrimeric G-Proteins - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
EC 3.6.5.1

[Hurowitz_2000-1] [1]
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[Kou_Qin-7] [7]
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[:0-8] [8]
Saroz, Yurii; Kho, Dan T.; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (2019-10-19). “Cannabinoid Receptor 2 (CB 2 ) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes” (英語). ACS Pharmacology & Translational Science 2 (6): 414–428. doi:10.1021/acsptsci.9b00049. ISSN 2575-9108. PMC 7088898. PMID 32259074.

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“Targeting G protein-coupled receptor signaling at the G protein level with a selective nanobody inhibitor”. Nature Communications 9 (1): 1996. (2018). Bibcode: 2018NatCo...9.1996G. doi:10.1038/s41467-018-04432-0. PMC 5959942. PMID 29777099.

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[9]

[10]

ヘテロ三量体Gタンパク質

機能

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αサブユニット

Gβγ複合体

出典

外部リンク