スタウロスポリン

スタウロスポリン（staurosporine、抗生物質AM-2282、STS）は、1977年に大村智らによってストレプトマイセス属の放線菌Streptomyces staurosporeusから単離された天然物である^[1][2]。以後、ビスインドール骨格を有する同種の化合物が50種類以上単離されている。平面構造および相対立体配置はX線回折によって1978年、1981年に^[3][4]、絶対立体配置も同様にX線回折によって1994年に決定された^[5]。

(+)-スタウロスポリン
IUPAC名 (9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro- 10-methoxy-9-methyl-11-(methylamino)-9,13-epoxy- 1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-1-one
別称 antibiotic AM-2282, STS, CGP-39360
識別情報
CAS登録番号	62996-74-1
PubChem	5280487
日化辞番号	J445.409J
特性
化学式	C28H26N4O3
モル質量	466.53 g mol−1
外観	白色あるいはやや灰色がかった白色結晶性粉末
融点	240-243 °C
水への溶解度	不溶
DMSOへの溶解度	可溶
エタノールへの溶解度	可溶
λmax	292 nm (MeOH)
比旋光度 [α]D	+35.0 (c 1, MeOH, 25 °C)
危険性
安全データシート(外部リンク)	LC Laboratories
半数致死量 LD50	6.6 mg/kg（マウス、静注）[1]
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

スタウロスポリンは強力なプロテインキナーゼ阻害剤である。

生理活性

スタウロスポリンは、抗菌活性から降圧作用まで幅広い生理活性を示す^[6][7]。また、抗がん活性を示すことも明らかにされている^[8]。

スタウロスポリンはプロテインキナーゼの酵素活性を阻害することで、生理活性を示す。これは、スタウロスポリンが、酵素のアデノシン三リン酸 (ATP) 結合部位に強力に結合するためである。スタウロスポリンはプロテインキナーゼC (PKC) 阻害剤としての活性が注目されていたが、多くのキナーゼに結合して活性を阻害し選択性をほとんど示さない^[9]。この特異性の欠如は臨床応用を不可能にしているが、研究のツールとしては有用である。研究では、スタウロスポリンはアポトーシスの誘導に用いられる。アポトーシス誘導の機構ははっきりと解明されていないが、カスパーゼ3の活性化によるアポトーシス誘導機構の経路が明らかにされている^[10] 。

スタウロスポリンは様々なキナーゼ阻害剤のリード化合物・前駆体である（例: ミドスタウリン (PKC412)^[11][12]）。さらに、スタウロスポリンはスタウロスポリンアグリコン (K252C) の大量合成の出発原料として用いられる。K252Cは、スタウロスポリン生合成の前駆体である。

スタウロスポリン類縁体の構造を基にして開発されたPKCβアイソザイム選択的阻害剤エンザスタウリン は悪性リンパ腫に対する分子標的薬として^[13][14]、ルボキシスタウリンは糖尿病性網膜症治療薬として、臨床試験が行なわれるなどしている。

• 
  エンザスタウリン
• 
  ルボキシスタウリン
• 
  K252a
• 
  レベッカマイシン

生合成

インドロカルバゾールはアルカロイドのビスインドール類に分類される。これらのカルバゾールの中で、Indolo(2,3-a)carbazolesが最もよく単離され、特にIndolo(2,3-a)pyrrole(3,4-c)carbazoleが最も一般的な形である。Indolo(2,3-a)pyrrole(3,4-c)carbazoleは大きく2つのグループに分類される: 一つは、インドール環がハロゲン化され、7位炭素原子が酸化され、インドールの片方の窒素原子がβ-グリコシド結合を有する化合（例: レベッカマイシン）であり、もう一つは両方のインドールの窒素原子がグリコシル化され、ハロゲンを持たず、7位炭素原子が酸化されていない誘導体である。スタウロスポリンは2つめの、非ハロゲン化誘導体に属する^[15]。

スタウロスポリンの生合成は、L-トリプトファンから出発する。トリプトファンはL-アミノ酸酸化酵素StaO（FAD依存性と考えられる）によってイミンへと変換される。イミンはStaDによって未同定の不安定中間体（イミンの二量体と推定される）へと変換される。この中間体は自発的にクロモピロール酸 (chromopyrrolic acid) へと変換する。酵素VioEを持っている種では、この中間体はVioEによって酵素的に変換され、violaceinの生合成経路へ分かれる。アリル-アリルカップリングによる芳香環の形成はシトクロムP₄₅₀によって触媒されると考えられている^[16]。

その後、P450であるStaPによるインドール環同士が環化、StaCによる脱炭酸反応によりスタウロスポリンアグリコンK252cが生成する^[17]。グルコースは酵素群StaA/B/E/J/I/KによってNTP-L-ristosamineに変換された後^[16]、StaGによってスタウロスポリンアグリコンのインドール環の1位に付加される^[18]。StaNはもう一方のインドール環に糖を分子内で結合させ、O-demethyl-N-demethyl-staurosporineが生成する。最後にStaMAによるO-メチル化、StaMBによるN-メチル化によってスタウロスポリンが生成する^[18]。

全合成

スタウロスポリンの全合成は、1995年にサミュエル・ダニシェフスキーのグループによって達成された^[19][20]。その他スタウロスポリンをはじめ、類縁体の全合成が報告されている^[21][22]。

脚注

[脚注の使い方]

1. Omura, S.; Iwai, Y.; Hirano, A.; Nakagawa, A.; Awaya, J.; Tsuchiya, H.; Takahashi, Y.; Masuma, R. (1977). “A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization”. J. Antibiot. 30 (4): 275–282. PMID 863788.
2. ラインハート・レンネバーグ「EURO版バイオテクノロジーの教科書 下巻」 講談社ブルーバックス 2014年
3. Furusaki, A.; Hashiba, N.; Matsumoto, T.; Hirano, A.; Iwai, Y.; Ōmura, S. (1978). “X-Ray crystal structure of staurosporine: a new alkaloid from a Streptomyces strain”. J. Chem. Soc., Chem. Commun.: 800. doi:10.1039/C39780000800.
4. Furusaki, A.; Hashiba, N.; Matsumoto, T.; Hirano, A.; Iwai, Y.; Ōmura, S. (1982). “The Crystal and Molecular Structure of Staurosporine, a New Alkaloid from a Streptomyces Strain”. Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (12): 3681-3685. doi:10.1246/bcsj.55.3681.
5. Funato, N.; Takayanagi, H.; Konda, Y.; Toda, Y.; Harigaya, Y.; Omura, S. (1994). “Absolute configuration of staurosporine by X-ray analysis”. Tetrahedron Lett. 35 (8): 1251–1254. doi:10.1016/0040-4039(94)88036-0.
6. Rüegg, U. T.; Burgess, G. M. (1989). “Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases”. Trends Pharmacol. Sci. 10 (6): 218-220. PMID 2672462.
7. Tamaoki, T.; Nakano, H. (1990). “Potent and Specific Inhibitors of Protein Kinase C of Microbial Origin”. Nature Biotechnology 8: 732-735. doi:10.1038/nbt0890-732.
8. Caponigro, F.; French, R. C.; Kaye, S. B. (1997). “Protein kinase C: a worthwhile target for anticancer drugs?”. Anticancer Drugs 8 (1): 26-33. PMID 9147607.
9. Karaman, M. W.; Herrgard, S.; Treiber, D. K.; Gallant, P.; Atteridge, C. E.; Campbell, B. T.; Chan, K. W.; Ciceri, P.; Davis, M. I.; Edeen, P. T.; Faraoni, R.; Floyd, M.; Hunt, J. P.; Lockhart, D. J.; Milanov, Z. V.; Morrison, M. J.; Pallares, G.; Patel, H. K.; Pritchard, S.; Wodicka, L. M.; Zarrinkar, P. P. (2008). “A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity”. Nat. Biotechnol. 26 (1): 127–132. doi:10.1038/nbt1358. PMID 18183025.
10. Chae, H. J.; Kang, J. S.; Byun, J. O.; Han, K. S.; Kim, D. U.; Oh, S. M.; Kim, H. M.; Chae, S. W.; Kim, H. R. (2000). “Molecular mechanism of staurosporine-induced apoptosis in osteoblasts”. Pharmacological Research 42 (4): 373–381. doi:10.1006/phrs.2000.0700. PMID 10987998.
11. Fermentek. “PKC412 (Midostaurin)” (英語). 2010年10月14日閲覧。
12. Wang, Y.; Yin, O. Q.; Graf, P.; Kisicki, J. C.; Schran, H. (2008). “Dose- and Time-Dependent Pharmacokinetics of Midostaurin in Patients With Diabetes Mellitus”. J Clin Pharmacol 48 (6): 763–775. doi:10.1177/0091270008318006. PMID 18508951.
13. NIH. “Search of enzastaurin - List Results”. ClinicalTrials.gov. 2010年10月15日閲覧。
14. 特定非営利活動法人グループ・ネクサス (2007年). “Enzastaurinの国内臨床第3相試験について”. 2010年10月15日閲覧。
15. Ryan, K. S.; Drennan, C. L. (2009). “Divergent pathways in the biosynthesis of bisindole natural products”. Chem. Biol. 16 (4). doi:10.1016/j.chembiol.2009.01.017. PMC 2711870. PMID 19389622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2711870/.
16. Onaka, H.; Taniguchi, S.; Igarashi, Y.; Furumai, T. (2002). “Cloning of the staurosporine biosynthetic gene cluster from Streptomyces sp. TP-A0274 and its heterologous expression in Streptomyces lividans”. J. Antibiot. (Tokyo) 55 (12): 1063–1071. PMID 12617516.
17. Howard-Jones, A. R.; Walsh, C. T. (2006). “Staurosporine and Rebeccamycin Aglycones Are Assembled by the Oxidative Action of StaP, StaC, and RebC on Chromopyrrolic Acid”. J. Am. Chem. Soc. 128 (37): 12289–12298. doi:10.1021/ja063898m.
18. Salas, A. P.; Zhu, L.; Sanchez, C.; Brana, A. F.; Rohr, J.; Mendez, C.; Salas, J. A. (2005). “Deciphering the late steps in the biosynthesis of the anti-tumour indolocarbazole staurosporine: sugar donor substrate flexibility of the StaG glycosyltransferase”. Mol. Microbiol. 58 (1): 17–27. doi:10.1111/j.1365-2958.2005.04777.x. PMC 2881644. PMID 16164546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2881644/.
19. Link, J. T.; Raghavan, S.; Danishefsky, S. J. (1995). “First Total Synthesis of Staurosporine and ent-Staurosporine”. J. Am. Chem. Soc. 117 (1): 552–553. doi:10.1021/ja00106a072.
20. Link, J. T.; Raghavan, S.; Gallant, M.; Danishefsky, S. J.; Chou, T. C.; Ballas, L. M. (1996). “Staurosporine and ent-Staurosporine: The First Total Syntheses, Prospects for a Regioselective Approach, and Activity Profiles”. J. Am. Chem. Soc. 118 (12): 2825–2842. doi:10.1021/ja952907g.
21. Wood, J. L.; Stoltz, B. M.; Goodman, S. N. (1996). “Total Synthesis of (+)-RK-286c, (+)-MLR-52, (+)-Staurosporine, and (+)-K252a”. J. Am. Chem. Soc. 118 (43): 10656–10657. doi:10.1021/ja9626143.
22. Kobayashi, Y.; Fujimoto, T.; Fukuyama, T. (1999). “Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-K252a”. J. Am. Chem. Soc. 121 (27): 6501–6502. doi:10.1021/ja990909l.

参考文献

関連項目

• プロテインキナーゼ#プロテインキナーゼC
• 酵素阻害剤
• アルカロイド
• スタウプリミド
• ミドスタウリン
• ビスインドリルマレイミド
• KT5720
• Ro-318220

外部リンク