カスパーゼ-8

カスパーゼ-8（英: caspase-8）は、ヒトではCASP8遺伝子にコードされるカスパーゼタンパク質である。カスパーゼ-3に対して作用することが最も多い。CASP8のオルソログ^[5]は、全ゲノム情報が利用可能な哺乳類の多数で同定されている。オルソログは鳥類にも存在する。

CASP8
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1F9E, 1I4E, 1QDU, 1QTN, 2C2Z, 2FUN, 2K7Z, 2Y1L, 3H11, 3KJN, 3KJQ, 4JJ7, 4PRZ, 4PS1, 4ZBW
識別子
記号	CASP8, ALPS2B, CAP4, Casp-8, FLICE, MACH, MCH5, caspase 8
外部ID	OMIM: 601763 MGI: 1261423 HomoloGene: 7657 GeneCards: CASP8
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 2番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 201,233,443 bp[1] 終点 201,287,711 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 1番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 58,834,533 bp[2] 終点 58,886,662 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • death effector domain binding • cysteine-type peptidase activity • cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • scaffold protein binding • 血漿タンパク結合 • identical protein binding • cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • cysteine-type endopeptidase activity • 加水分解酵素活性 • ubiquitin protein ligase binding • ペプチダーゼ活性 • cysteine-type endopeptidase activity involved in execution phase of apoptosis • death receptor binding • tumor necrosis factor receptor binding • protein-containing complex binding 細胞の構成要素 • cell body • 細胞質基質 • CD95 death-inducing signaling complex • ripoptosome • 核質 • ミトコンドリア外膜 • 細胞死誘導シグナル伝達複合体 • 脂質ラフト • neuron projection • 細胞骨格 • 細胞質 • ミトコンドリア • 細胞核 • 高分子複合体 生物学的プロセス • regulation of apoptotic process • エストラジオールへの反応 • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • response to antibiotic • regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • positive regulation of macrophage differentiation • cellular response to organic cyclic compound • natural killer cell activation • negative regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • TRAIL-activated apoptotic signaling pathway • タンパク質分解 • macrophage differentiation • TRIF-dependent toll-like receptor signaling pathway • response to tumor necrosis factor • B cell activation • 細胞表面受容体シグナル伝達経路 • リポ多糖への反応 • cellular response to mechanical stimulus • activation of cysteine-type endopeptidase activity • positive regulation of protein insertion into mitochondrial membrane involved in apoptotic signaling pathway • death-inducing signaling complex assembly • positive regulation of proteolysis • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • apoptotic signaling pathway • response to cold • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • viral process • response to ethanol • response to cobalt ion • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • proteolysis involved in cellular protein catabolic process • syncytiotrophoblast cell differentiation involved in labyrinthine layer development • nucleotide-binding oligomerization domain containing signaling pathway • T cell activation • suppression by virus of host cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • アポトーシス • extrinsic apoptotic signaling pathway • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • regulation of necroptotic process • execution phase of apoptosis • toll-like receptor 3 signaling pathway • positive regulation of neuron death • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • positive regulation of interleukin-1 beta production 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	841	12370
Ensembl	ENSG00000064012	ENSMUSG00000026029
UniProt	Q14790,E7EQ06	O89110
RefSeq (mRNA)	NM_001080124 NM_001080125 NM_001228 NM_033355 NM_033356 NM_033357 NM_033358 NM_001372051	NM_001080126 NM_001277926 NM_009812
RefSeq (タンパク質)	NP_001073593 NP_001073594 NP_001219 NP_203519 NP_203520 NP_203522 NP_001358980	NP_001073595 NP_001264855 NP_033942
場所 (UCSC)	Chr 2: 201.23 – 201.29 Mb	Chr 2: 58.83 – 58.89 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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機能

CASP8遺伝子にコードされるカスパーゼ-8は、カスパーゼファミリーのメンバーである。カスパーゼの連続的な活性化は、細胞のアポトーシスの実行期（execution phase）に中心的な役割を果たす。カスパーゼは不活性な酵素前駆体として存在する。カスパーゼの活性化には、内部の保存されたアスパラギン酸残基でのタンパク質分解によるプロセシングが必要であり、大サブユニットと小サブユニットから構成されるヘテロ二量体型酵素が形成される。カスパーゼ-8は、Fas受容体やさまざまなアポトーシス促進刺激によって誘導されるプログラム細胞死に関与している。N末端のFADD様デスエフェクタードメインの存在は、このタンパク質がFas相互作用タンパク質であるFADDと相互作用する可能性を示唆している。カスパーゼ-8はハンチントン病患者の脳病変領域の不溶性画分に検出されるが、健康な人ではみられない。このことはカスパーゼ-8が神経変性疾患に関与している可能性を示唆している。選択的スプライシングによる多くのスプライスバリアントがさまざまなアイソフォームをコードしていることが記載されているが、すべてのバリアントで全長配列が決定されているわけではない^[6]。

臨床的意義

CASP8遺伝子の変異によって、きわめて稀な免疫系の遺伝疾患が引き起こされる。この疾患はカスパーゼ-8欠損症（CEDS、caspase eight deficiency state）と呼ばれる。CEDSは、アポトーシスの遺伝的疾患に加えて免疫不全の表現型が生じる自己免疫性リンパ増殖症候群（英語版）（ALPS）と類似した特徴を示す。臨床症状としては、脾腫とリンパ節腫脹（英語版）に加えて、再発性の経気道感染、再発性の皮膚粘膜ヘルペスウイルス感染、難治性の伝染性軟属腫、低ガンマグロブリン血症がみられる。実質器官へのリンパ球の浸潤がみられることがあるが、自己免疫はわずかであり、リンパ腫はCEDSの患者では観察されない。CEDSは常染色体劣性遺伝する疾患である^[7]。

カスパーゼ-8は、Fas受容体など、TNF受容体スーパーファミリー（英語版）のデスレセプターからのシグナル伝達に主に関与する、アポトーシス促進性のプロテアーゼであると考えられていたため、CEDS患者の臨床的表現型はパラドキシカルであった。リンパ球活性化と防御免疫に欠陥が生じることは、カスパーゼ-8がリンパ球では他のシグナル伝達の役割も担っていることを示唆している。さらなる研究によって、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞において、カスパーゼ-8は抗原受容体、Fc受容体、TLR4を介した活性化後の転写因子NF-κBの誘導に必要であることが明らかにされた^[8]。

生化学的には、カスパーゼ-8は、上流のBcl10-MALT1アダプター複合体とともにIKK複合体に入ることが判明しており、NF-κBの核移行の誘導に重要である。さらに、カスパーゼ-8の生化学的形態は2つの経路で異なる。細胞死経路では、カスパーゼ-8酵素前駆体はサブユニットへと切断され、成熟した高い活性を持つカスパーゼヘテロ四量体を形成する。一方、活性化経路では、タンパク質分解機能を制限し、アダプタータンパク質としての機能を向上させるため、酵素前駆体は切断されないままの状態で存在するようである^[8]。

相互作用

カスパーゼ-8は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• BCAP31（英語版）^[9]
• BID（英語版）^[10][11]
• Bcl-2^[11][12]
• CFLAR（英語版）^{[13][14][15][16][17][18][19]}
• CASP10（英語版）^{[10][11][13][20]}
• CASP2^[11][20]
• CASP3^[11][20]
• CASP6（英語版）^[11][20][21]
• CASP7（英語版）^[11][20]
• CASP9^[11][20]
• DEDD（英語版）^[22][23][24]
• FADD^{[10][13][16][25][26][27][28]}
• FasL^[10][13]
• FasR^[10][14][29]
• IFT57（英語版）^[30]
• NOL3（英語版）^[31]
• PEA15（英語版）^[32][33]
• RIPK1^[25][34][35]
• TNFRSF10B（英語版）^[10][29]
• TRAF1（英語版）^[13][36]

出典

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000064012 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026029 - Ensembl, May 2017
3. Human PubMed Reference:
4. Mouse PubMed Reference:
5. “ENSG00000064012_CASP8”. www.orthomam.univ-montp2.fr. 2020年5月20日閲覧。
6. “Entrez Gene: CASP8 caspase 8, apoptosis-related cysteine peptidase”. 2020年5月20日閲覧。
7. “Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency”. Nature 419 (6905): 395–9. (2002). doi:10.1038/nature01063. PMID 12353035.
8. Staal, Jens; Bekaert, Tine; Beyaert, Rudi (2011-01). “Regulation of NF-κB signaling by caspases and MALT1 paracaspase”. Cell Research 21 (1): 40–54. doi:10.1038/cr.2010.168. ISSN 1748-7838. PMC 3193404. PMID 21119681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21119681.
9. “p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum”. J. Cell Biol. 139 (2): 327–38. (October 1997). doi:10.1083/jcb.139.2.327. PMC 2139787. PMID 9334338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2139787/.
10. “Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy”. J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383.
11. “Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria”. J. Biol. Chem. 277 (16): 13430–7. (April 2002). doi:10.1074/jbc.M108029200. PMID 11832478.
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13. “Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes”. Cell 114 (2): 181–90. (July 2003). doi:10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920.
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17. “The long form of FLIP is an activator of caspase-8 at the Fas death-inducing signaling complex”. J. Biol. Chem. 277 (47): 45162–71. (November 2002). doi:10.1074/jbc.M206882200. PMID 12215447.
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36. “TRAF1 is a substrate of caspases activated during tumor necrosis factor receptor-alpha-induced apoptosis”. J. Biol. Chem. 276 (11): 8087–93. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M009450200. PMID 11098060.

関連文献

• “Dynamic Regulation of Neutrophil Survival through Tyrosine Phosphorylation or Dephosphorylation of Caspase-8”. Journal of Biological Chemistry 283 (9): 5402–5413. (2008). doi:10.1074/jbc.M706462200. PMID 18086677.
• “Caspases: the executioners of apoptosis”. Biochem. J. 326 (Pt 1): 1–16. (1997). doi:10.1042/bj3260001. PMC 1218630. PMID 9337844. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1218630/.
• “The multifaceted role of Fas signaling in immune cell homeostasis and autoimmunity”. Nat. Immunol. 1 (6): 469–74. (2001). doi:10.1038/82712. PMID 11101867.
• “Serpins and other covalent protease inhibitors”. Curr. Opin. Struct. Biol. 11 (6): 740–5. (2002). doi:10.1016/S0959-440X(01)00275-5. PMID 11751056.
• “Tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis in T cells from aged humans: a role of TNFR-I and downstream signaling molecules”. Exp. Gerontol. 37 (2–3): 293–9. (2002). doi:10.1016/S0531-5565(01)00195-4. PMID 11772515.
• “Effects of HIV-1 Vpr on neuroinvasion and neuropathogenesis”. DNA Cell Biol. 23 (4): 227–38. (2004). doi:10.1089/104454904773819815. PMID 15142380.
• “Structure and function of HIV-1 auxiliary regulatory protein Vpr: novel clues to drug design”. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 4 (4): 265–75. (2005). doi:10.2174/1568008043339668. PMID 15578977.

関連項目

• カスパーゼ
• FADD

外部リンク

• ペプチダーゼとその阻害因子に関するMEROPSオンラインデータベース: C14.009
• Apoptosis & Caspase 8—The Proteolysis Map (animation)
• Caspase 8 - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• caspase-8