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La polarizzazione dei macrofagi è un processo mediante il quale i macrofagi assumono differenti programmi funzionali in risposta a segnali provenienti dal loro microambiente. Questa caratteristica è connessa con i multipli ruoli che svolgono nell'organismo: sono potenti cellule effettrici del sistema immune innato, ma sono anche importanti nella rimozione dei detriti cellulari, nello sviluppo embrionale e nella riparazione tissutale.[1]
Da una semplificata classificazione, il fenotipo dei macrofagi è stato diviso in 2 gruppi: M1 (macrofagi classicamente attivati) e M2 (macrofagi alternativamente attivati). Questa ampia classificazione è basata su studi in vitro, nei quali i macrofagi coltivati sono trattati con molecole che stimolano il loro fenotipo a passare ad uno stato particolare.[2] In aggiunta a stimoli chimici, è stato mostrato che la rigidità del substrato sottostante su cui cresce un macrofago può dirigere lo stato di polarizzazione, ruoli funzionali e la modalità di migrazione.[3] Un continuum di polarizzazione M1-M2 potrebbe verificarsi anche in assenza di citochine polarizzanti e con differenze nella rigidità del substrato.[4] I macrofagi M1 sono stati descritti come tipi pro-infiammatori, importanti nel rivolgere le difese dell'ospite contro i patogeni, come la fagocitosi e la secrezione di citochine pro-infiammatorie e di molecole microbicide. I macrofagi M2 sono stati descritti per avere una funzione piuttosto opposta: risolvere la fase risolutiva dell'infiammazione e la riparazione dei danni tissutali. In seguito, studi più ampi in vitro ed ex vivo hanno mostrato che i fenotipi dei macrofagi sono molto più diversi, sovrapponendosi gli uni agli altri in termini di espressione genica e funzioni, rivelando che questi tanti stati ibridi formano un continuum di stati di attivazione che dipendono dal microambiente.[5][6][7][8] In aggiunta, in vivo, vi è una grande diversità nel profilo dell'espressione genica tra le differenti popolazioni di macrofagi tissutali.[9] Lo spettro di attivazione dei macrofagi è quindi considerato più ampio.[10][11] La diversità dei fenotipi dei macrofagi continua ancora ad essere caratterizzata completamente in vivo.
I macrofagi classicamente attivati (M1) furono denominati da G. B. Mackaness nel 1960.[12] L'attivazione degli M1 in vitro è provocata dal trattamento con i ligandi TLR come il lipopolisaccaride batterico (LPS), tipico dei batteri Gram negativi e l'acido lipoteico (LTA), tipico dei batteri Gram positivi, il fattore stiomolante colonie dei granulociti e macrofagi (GM-CSF) o combinazioni di LPS e interferon-gamma (IFN-γ).[2][13][14] Analogamente in vivo, i macrofagi classicamente attivati compaiono in risposta alla produzione di IFN-γ da parte dei linfociti Th1 o delle cellule natural killer (NK), e del fattore di necrosi tumorale (TNF), prodotto dalle cellule presentanti l'antigene (APCs).[14]
I macrofagi M1 attivati esprimono fattori trascrizionali come il fattore di regolazione dell'interferone (IRF5), fattore nucleare kappa B (NF-kB), proteina attivatrice (AP-1) e STAT1. Questo porta ad aumentare la capacità microbicida e ad alti livelli di secrezione di citochine pro-infiammatorie: ad esempio IFN-ᵞ, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23 e TNFα. Inoltre, per aumentare la loro capacità di uccidere patogeni, producono maggiori quantità di chemochine chiamate specie reattive dell'ossigeno (ROS) e radicali liberi dell'azoto (causati dalla sovraregolazione dell'ossido nitrico sintasi iNOS).[15][16] Grazie alla loro abilità di combattere i patogeni, i macrofagi M1 sono presenti durante malattie infettive acute. Diversi studi hanno mostrato che le infezioni batteriche inducono la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo M1, con conseguente fagocitosi e uccisione intracellulare di batteri in vitro e in vivo. Per esempio, Listeria monocytogenes, un batterio Gram positivo che causa listeriosi è dimostrato indurre la polarizzazione M1,[17][18] così come Salmonella typhi (l'agente eziologico della febbre tifoide) e Salmonella typhimurium (che cauca la gastoenterite), che hanno dimostrato indurre la polarizzazione dei macrofagi M1 dell'uomo e del topo.[18] I macrofagi sono polarizzati mediante il profilo M1 durante la prima fase dell'infezione causata da Mycobacterium tubercolosis,[19] così come altre specie microbatteriche come Mycobacterium ulcerans (che causa l'ulcera del Buruli) e Mycobacteriu avium.
Un controllo improprio e precoce della risposta infiammatoria mediata dai macrofagi M1 può portare alla distruzione della normale omeostasi di tessuti e ostacolare la riparazione vascolare. Una incontrollata produzione di citochine pro-infiammatorie durante l'infiammazione può portare alla formazione di una cascata di citochine, così da contribuire alla patogenesi di gravi sepsi.[20] Per contrastare la risposta infiammatoria, i macrofagi vanno in apoptosi o polarizzano in un fenotipo M2 per proteggere l'ospite da una lesione eccessiva.[16]
I macrofagi alternativamente attivati (M2) furono scoperti agli inizi degli anni 90 e chiamati così secondo la risposta anti-infiammatoria cellulo-mediata Th2 precedentemente scoperta.[16] I macrofagi M2 risolvono l'infiammazione, aiutando la guarigione dei tessuti, tollerano gli antigeni self e alcuni neoantigeni (per esempio cellule apoptotiche, cellule simbionte, gameti e cellule dell'embrione nell'utero). I macrofagi M2 perciò governano funzioni all'interfaccia dell'immunità, sviluppo dei tessuti e turnover, metabolismo e signaling endocrino. È stato dimostrato in vitro che il trattamento dei macrofagi con IL-4 e IL-13 porta all'inibizione dei segnali pro-infiammatori e alla sovraregolazione del recettore del mannosio CD206.[16] Ulteriori studi hanno mostrato che la polarizzazione degli M2 potrebbe essere indotta attraverso diversi segnali di attivazione portando infatti a differenti fenotipi M2 con ruoli diversi. È stato per primo suggerito che i macrofagi M2 possono essere divisi in due gruppi: magrofagi regolatori e macrofagi di guarigione delle ferite. I primi sono stati descritti per avere proprietà anti-infiammatorie, le quali sono importanti nelle fasi risulutive dell'infiammazione, producendo la citochina immunosoppressiva IL-10. La differenziazione verso il fenotipo dei macrofagi regolatori potrebbe essere innescato da complessi immuni, prostaglandine, cellule apoptotiche e IL-10. D'altra parte, è stato dimostrato che i macrofagi di guarigione delle ferite producono IL-4 e sovraregolano l'attività dell'arginina, la quale è un enzima iscritto alla produzione di poliamine e collagene, perciò rigenerando il tessuto danneggiato.[15][21]
Ulteriori ricerche sui sottotipi M2 portarono ad avere più complessi di sistematizzazione, dove gli autori descrivono i sottotipi M2a, M2b e M2c.[22][23] I macrofagi M2 sono attivati da IL-4 e IL-13 i quali provocano l'espressione sovraregolata dell'arginasi-1, del recettore del mannosio MRc1 (CD206), presentazione dell'antigene mediante il sistema MHC II e produzione di IL-10 e TGF-β, portando alla rigenerazione del tessuto e all'internalizzazione di proteine pro-infiammatorie per prevenire la risposta infiammatoria. I macrofagi M2b producono IL-1, IL-6, IL10, TNF-α come risposta al complesso immune o al LPS, portando all'attivazione delle cellule Th2 e all'attività anti-infiammatoria. I macrofagi M2c sono attivati da IL10, fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e glucocorticoidi, e produzione di IL10 e TGF-β, portando alla soppressione della risposta infiammatoria. Alcuni autori fanno riferimento all'attivaizione del sottotipo M2d come ad una risposta a IL-5 e adenosine, e questi macrofagi sono anche chiamati come macrofagi associati al tumore (TAM).[22][23][24]
Sebbene lo stato di attivazione degli M2 coinvolge popolazioni eterogenee di macrofagi, alcuni marcatori sono coindivisi dai due sottotipi, quindi la ristretta divisione dei macrofagi nei sottotipi non è possibile finora. Nel topo, i marcatori CD206 o il recettore del mannosio possono essere usati per differenziare gli M2 dagli M1. In aggiunta, la traslazione in vivo di queste suddivisioni M2 è difficile.[25][26]
Molto rimane da imparare circa gli stati di attivazione dei macrofagi polarizzati e il loro ruolo nella risposta immune. Poiché non vi è una rigida barriera tra i fenotipi di macrofagi descritti e che i marcatori noti sono espressi da più di uno di questi stati di attivazione,[15][26] è impossibile finora classificare i sottotipi di macrofagi in modo appropriato e preciso. Perciò le loro differenze sono piuttosto considerate come un continuum di stati funzionali senza confini chiari. Inoltre, è stato osservato che gli stati dei macrofagi cambiano durante il corso del tempo dell'infiammazione e della malattia.[26][27] Questa plasticità del fenotipo dei macrofagi ha aggiunto confusione circa l'esistenza di singoli sottotipi di macrofagi in vivo.[26][28]
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