Nata da genitori di origine danese, studiò recitazione alla Minneapolis School of Dramatic Arts prima di unirsi alla compagnia teatrale John Keller Shakespeare Company. Attrice di solido impianto teatrale, accettò con titubanza di recitare in un film[1]: nel 1936 fece il suo esordio cinematografico in Avorio nero di Mervyn LeRoy, un ruolo che le avrebbe fatto ottenere l'Oscar come miglior attrice non protagonista nel 1937. Il periodo d'oro della sua carriera è compreso tra la seconda metà degli anni trenta e la prima metà degli anni quaranta, periodo nel quale recitò in importanti pellicole, tra le quali Emilio Zola (1937), nel ruolo di antagonista di Paul Muni, Il segno di Zorro (1940), accanto a Tyrone Power, e Ombre malesi (1940), con Bette Davis.
Scritturata successivamente per interpretare la strega malvagia ne Il mago di Oz (1939), venne infine sostituita da Margaret Hamilton perché la major MGM preferì inserire un personaggio dall'aspetto arcigno a quello di una cattiva dalle sembianze avvenenti, e la Sondergaard si rifiutò di sottoporre il proprio volto al trucco necessario ad interpretare il ruolo. Nel 1946 ottenne una seconda candidatura all'Oscar come miglior attrice non protagonista per la pellicola Anna e il re del Siam al fianco di Rex Harrison.
Sposata dal 1930 con il regista Herbert Biberman, fu vittima insieme al marito dell'ondata di anticomunismo che colpì il cinema hollywoodiano all'inizio degli anni cinquanta, quando Biberman venne inserito nella famigerata lista degli Hollywood Ten, ovvero i dieci personaggi hollywoodiani sedicenti sostenitori del comunismo sovietico. Con la carriera ormai rovinata dall'ingiusta infamia, la Sondergaard riapparve sugli schermi solo alla fine degli anni sessanta in Slaves (1969), diretto dal marito. La sua ultima apparizione cinematografica è del 1983 in Echoes.
Morì nel 1985 per una trombosi cerebrovascolare a Woodland Hills (in California), all'età di 86 anni.
Ebbe due figli, Daniel Hans Biberman e Joan Campos.