Flunarizina

La Flunarizina^[2] è un farmaco appartenente alla classe farmacologica dei Calcio antagonisti. Possiede anche attività antistaminica sui recettori H1 (antagonista dei recettori H1).

Flunarizina
Nome IUPAC
1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-[(2E)-3-fenilprop-2-en-1-il]piperazina
Nomi alternativi
1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-cinnamil-piperazina R-14950
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C26H26F2N2
Massa molecolare (u)	404.495 g·mol-1
Numero CAS	52468-60-7
Numero EINECS	257-937-5
Codice ATC	N07CA03
PubChem	941361
DrugBank	DBDB04841
SMILES	C1CN(CCN1CC=CC2=CC=CC=C2)C(C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC=C(C=C4)F
Dati farmacocinetici
Emivita	ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
attenzione
Frasi H	302
Consigli P	---[1]

Mostra efficacia nella profilassi dell'emicrania, nelle vasculopatie periferiche e centrali e nelle vertigini sia quelle di origine periferica che in quelle di origine centrale. Inoltre, è un adiuvante nella terapia delle epilessie. Infine, può essere utile per ridurre severità e durata degli episodi di paralisi associati con forme di emiplegia alternante.

La sintesi chimica ed il brevetto è della Janssen Pharmaceutica nel 1967^[3]. Il farmaco è in commercio nel mondo con diversi nomi commerciali, in Italia con i seguenti nomi: Flugeral, Flunagen, Fluxarten, Gradient, Issium, Sibelium, Vasculene.

Storia

In Italia

Caratteristiche strutturali e fisiche

Sintesi del composto

È un derivato difluorinato della cinnarizina^[4]. Viene assunta per via orale sotto forma di flunarizina idrocloridrato, 11.8 mg di questa corrispondono a 10 mg di flunarizina base.

Reattività e caratteristiche chimiche

È una polvere bianca o quasi bianca; è igroscopica, debolmente solubile in acqua, in alcool e in diclorometano, è scarsamente solubile in alcool etilico. Inoltre è fotosensibile.

Farmacocinetica

Assorbimento

Viene assorbita completamente nel tratto gastrico; la concentrazione plasmatica massima Cmax si raggiunge dopo 2-4 ore dall'assunzione orale.

Distribuzione

È una molecola molto lipofila^[4], legata per il 99% alle sieroproteine plasmatiche^[5].

Metabolismo

Ha un'emivita plasmatica molto lunga: 18 giorni^[4] ed è sottoposta ad un intenso metabolismo epatico attraverso due vie metaboliche:

• N-dealchilazione,
• idrossilazione.

Eliminazione

Viene escreta sotto forma modificata di metaboliti, principalmente con la bile^[4].

Farmacodinamica

La flunarizina è un calcio antagonista con proprietà leganti la calmodulina, ed ha anche attività antagonista il recettore istaminergico H1.

Impieghi clinici

In-label

Secondo l'RCP^[2] le indicazioni approvate sono:

Trattamento profilattico della emicrania con frequenti e gravi attacchi limitatamente ai pazienti che non hanno risposto ad altre terapie o nei quali tali terapie siano state causa di gravi effetti collaterali.

La letteratura scientifica in questa indicazione fa riferimento ad oltre 300 studi pubblicati, mentre sono 2 le Metanalisi pubblicate rispettivamente nel 2004^[6] e nel 2003^[7].

Off-label

Lo stesso argomento in dettaglio: Off-label.

• Sindromi vertiginose^{[8][9][10][11][12][13][14]}

* Tinnitus o (acufeni)^{[15][16][17][18][19][20]}

• Sindrome di Tourette^[21][22]
• Schizofrenia^[23][24][25]
• Glaucoma^{[26][27][28][29][30][31][32][33]}
• Emiplegia alternante del bambino^{[34][35][36][37][38][39][40]}
• Claudicatio intermittens (con studi ante 1989)^{[41][42][43][44][45][46]}

Uno studio pubblicato nel 2008 ha studiato la flunarizina anche nella Distrofia di Duchenne senza dimostrare un vantaggio terapeutico^[47].

Al 20 luglio 2010 sono 65 gli studi che utilizzano la flunarizina come trattamento sperimentale di varie forme tumorali^{[48][49][50][51][52][53]}; il presupposto farmacodinamico è dato dalla capacità di blocco della molecola dei canali ionici calcio dipendenti che mostrano avere un ruolo nella apoptosi cellulare caspasi dipendente^[54][55][56]. Inoltre, la molecola sembra avere proprietà radio-sensibilizzanti nella radioterapia^[57][58].

Controindicazioni

Soggetti con porfiria o a rischio della stessa e in caso di ipersensibilità individuale accertata^[4]. Malattia di Parkinson e Parkinsonismi in atto o pregressi.

Effetti collaterali

Si verificano frequentemente: sonnolenza e astenia 20%^[2], l'aumento di peso si verifica nell'11%^[2] ed inoltre spesso si manifestano sintomi extrapiramidali^{[59][60][61][62][63]} associati o meno a depressione specie negli anziani; più raramente: galattorrea ed anche allucinazioni^[64][65].

Dosi terapeutiche

Profilassi dell'emicrania:

Fino ad 65 anni di età: 10 mg/die, oltre i 65 anni: 5 mg/die; preferibilmente la sera prima di andare a letto.

Nella terapia di mantenimento si consigliano cicli di 5 giorni su 7.

In mancanza di risultati dopo 2 mesi di trattamento la terapia va interrotta.

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio, utili: lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo.

Gravidanza e allattamento

Sconsigliato l'uso in entrambe le circostanze.

Avvertenze

Da usare con prudenza con alcool e sostanze deprimenti il SNC. Va valutato il rischio/beneficio nei soggetti con Parkinson per il possibile aggravamento della sintomatologia.

Interazioni

Antistaminici ed antiepilettici quali: carbamazepina, fenitoina, e valproato. Inoltre, va evitata l'assunzione con ipnotici o ansiolitici e altri psicofarmaci e con le bevande alcooliche.