classe di molecole lipidiche che in molti animali modulano il comportamento delle cellule su cui agiscono, con effetti molto diversi tra loro Da Wikipedia, l'enciclopedia libera
Mancando di una specifica affinità con i recettori CB1 e CB2[7] la palmitoiletanolamide (PEA), o altre n-aciletanolamine strutturalmente correlate, non possono essere considerate endocannabinoidi anche se è dimostrata una attività sinergica con i principali endocannabinoidi.[8][9]
Meccanismi di biosintesi e degradazione degli endocannabinoidi
Gli endocannabinoidi vengono prodotti da molti tipi di cellule attraverso multiple vie biosintetiche. Vengono sintetizzati in risposta a molti stimoli ( on demand ) a partire da precursori fosfolipidici di membrana. Nei neuroni Il processo di biosintesi è attivato dalla depolarizzazione della membrana cellulare.
In particolare, per l'anandamide il meccanismo comunemente accettato prevede l'idrolisi enzimatica, catalizzata da una fosfolipasi di tipo D, di un precursore fosfolipidico, l'N-arachidonoil-fosfatidiletanolammina (NArPE).
I processi biosintetici che portano alla formazione del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) possono seguire meccanismi diversi, ma l'ipotesi più consistente è quella che prevede la formazione di un di-acil-glicerolo che viene poi idrolizzato a 2-AG attraverso l'azione di una fosfolipasi di tipo C[10].
Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi vengono immediatamente rilasciati dalla cellula e si legano ai recettori cannabinoidi presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, comportandosi così come mediatori autocrini o paracrini.
In particolare si è ipotizzato che gli endocannabinoidi si comportino da messaggeri retrogradi: sintetizzati nella cellula postsinaptica, andrebbero ad attivare i recettori CB1 degli assoni della cellula presinaptica.
Espletata la loro azione biologica, gli endocannabinoidi verranno inattivati mediante meccanismi di degradazione o di riciclo regolati enzimaticamente. Tali processi prevedono: (i) la “ricaptazione” (reuptake) per diffusione passiva attraverso la membrana cellulare o mediata da carrier specifico, (ii) l'idrolisi intracellulare enzimatica e (iii) il riciclo dei prodotti di idrolisi nei fosfolipidi di membrana. L'enzima responsabile dell'idrolisi dell'anandamide, la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) [11], in alcune condizioni è responsabile anche dell'idrolisi del 2-AG per il quale, comunque, esistono anche altre idrolasi più o meno selettive.
Il noladin, la cui biosintesi non è stata ancora chiarita, e la cui struttura non consente l'idrolisi enzimatica, viene metabolizzato dopo la ricaptazione cellulare mediante incorporazione in fosfolipidi di membrana [12].
Quello degli endocannabinoidi costituisce un sistema di neuromodulazione in grado di regolare l'eccitabilità neuronale, mediante inibizione della comunicazione attraverso giunzioni comunicanti [13] o mediante interazioni con le trasmissioni GABA-ergica [14][15], serotonergica [16], glutamatergica [17] e dopaminergica [18].
Per conoscere compiutamente il ruolo fisio-patologico degli endocannabinoidi è necessario approfondire ulteriormente gli studi sull'argomento. Sulla base di ciò che è già noto si può comunque ipotizzare un ruolo centrale in numerose funzioni.
In particolare, è stato almeno parzialmente chiarito che le proprietà antiemetiche dei cannabinoidi sono da mettere in relazione al ruolo del sistema cannabinoide endogeno nella regolazione dei circuiti cerebrali del vomito [19].
Il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei meccanismi che modulano l'appetito è stato recentemente evidenziato da un significativo aumento dei livelli di endocannabinoidi in tre differenti modelli animali di obesità[20].
È stato evidenziato un coinvolgimento del sistema endocannabinoide endogeno nella modulazione della spasticità associata alla sclerosi multipla[21].
Sempre più numerose evidenze testimoniano la attività analgesica degli endocannabinoidi e le loro interazioni sinergiche con il sistema degli oppioidi endogeni[22][23][24][25][26].
Recentemente è stato ancora evidenziato il ruolo del sistema endocannabinoide nei processi che regolano la memoria con particolare attenzione alla fase di estinzione di memorie avverse. [27].
Un recente studio ha inoltre approfondito le proprietà anticonvulsivanti degli endocannabinoidi. In particolare l'anandamide si è rivelata efficace in un modello animale di epilessia, indicando che probabilmente l'attività convulsiva è modulata dal tono del sistema cannabinoide endogeno [28].
L'azione vasodilatatoria e ipotensiva degli endocannabinoidi è stata chiamata in causa nella genesi della ipotensione associata a shock emorragico ed endotossinico ma il loro esatto ruolo fisiopatologico deve essere ancora approfondito[29][30][31].
Esistono evidenze a sostegno di un ruolo degli endocannabinoidi nella regolazione dei processi riproduttivi: in particolare l'anandamide sembra giocare un ruolo cruciale nella regolazione della fertilità, nel processo di attecchimento dell'embrione e nella progressione della gestazione[32][33].
Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria [34][35][36] e potrebbero avere un ruolo terapeutico nelle malattie infiammatorie croniche intestinali [37].
Gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l'organismo da danni causati da varie situazioni patologiche, esercitando azione anti-ossidativa [38].
È possibile ipotizzare per tali molecole una funzione "anti-stress" simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello centrale che periferico.
Una menzione particolare merita, per concludere, il ruolo del sistema cannabinoide nella regolazione dei processi di proliferazione cellulare che sono alla base della crescita dei tumori [39].
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