Bisfenolo A

Il bisfenolo A, abbreviato in BPA, è un composto chimico di formula C₁₅H₁₆O₂ che in condizioni standard si presenta come un solido bianco o marrone chiaro, inodore o con un leggero odore di medicinale.^[2][3]

Bisfenolo A
Formula di struttura del bisfenolo A
Nome IUPAC
4-[2-(4-idrossifenil)propan-2-il]fenolo
Nomi alternativi
BPA 4,4'-bisfenolo A difenilolpropano 2,2-bis(4-idrossifenil)propano
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C15H16O2
Massa molecolare (u)	228,3
Aspetto	polvere cristallina bianca
Numero CAS	80-05-7
Numero EINECS	201-245-8
PubChem	6623
DrugBank	DBDB06973
SMILES	CC(C)(C1=CC=C(C=C1)O)C2=CC=C(C=C2)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)	1,195
Costante di dissociazione acida (pKa) a 293,15 K	11,3
Solubilità in acqua	300 mg/L a 25 °C
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua	3,4 a 21,5 °C
Temperatura di fusione	155°C a 101.325 Pa
Temperatura di ebollizione	360°C a 101.325 Pa
Indicazioni di sicurezza
Punto di fiamma	227°C
Temperatura di autoignizione	510°C
Simboli di rischio chimico
pericolo
Frasi H	317 - 318 - 335 - 360 - 360F - 361 - 400 - 410 - 411
Consigli P	280 - 305+351+338 [1]

Storia

La sintesi del bisfenolo A è stata scoperta dal russo A.P. Dianin nel 1891.^[4][5] La produzione commerciale di BPA è iniziata negli Stati Uniti nel 1957 e in Europa un anno dopo. La crescita della produzione globale è stata costantemente compresa tra lo 0% e il 5% all'anno, con l'ultimo incremento più marcato verificatosi in Cina.^[6]

Infatti, tra il 2000 e il 2006, il mercato del BPA in Asia è cresciuto con una media del 13% all'anno.^[7] Nel 2004, la produzione stimata di BPA negli Stati Uniti era di circa 1 milione di tonnellate e poco più di 1 milione di tonnellate è stato prodotto anche nell'Europa occidentale nel 2005 e nel 2006.^[8][9]

Caratteristiche strutturali e fisiche

Dal punto di vista strutturale, si tratta di un bisfenolo che corrisponde al 4,4'-metandildifenolo in cui gli atomi di idrogeno del metilene sono sostituiti da due gruppi metilici.^[10]

Il composto è più denso dell'acqua e affonda, inoltre è combustibile.^[3] Il composto risulta:

• insolubile in acqua^[11]
• molto solubile in etanolo, etere, benzene, alcali e acido acetico^[12]

Caratterisiche strutturali^[13]

N. di atomi pesanti	17
N. di donatori di legami a idrogeno	2
N. di accettori di legami a idrogeno	2
N. di legami ruotabili	2
Massa monoisotopica	228,115029749 u
Superficie polare	40,5 Ų
Sezione d'urto	[M-H]-	161,9 Ų[14]
	[M+H]+	147,1 Ų[15]

Caratteristiche fisiche

Gravità specifica[2]	1,2 a 20°C
Pressione di vapore[16]	4,0 x 10-8 mm Hg a 25 °C
Potere calorifico[17]	−7,465 J/kmol

Sintesi del composto

Viene preparato tramite la condensazione dell'acetone con due equivalenti di fenolo. La reazione è catalizzata da un acido, come l'acido cloridrico (HCl) o una resina solfonata di polistirene:^[18]

Generalmente, il fenolo è presente nella reazione in un eccesso molare rispetto al requisito stechiometrico poiché agisce sia come reagente sia come solvente. Durante la reazione, una parte dell'eccesso di fenolo viene convertita in bisfenolo A, mentre il resto dell'eccesso di fenolo viene utilizzato come solvente per mantenere tutti gli isomeri di bisfenolo A in soluzione.^[19]

Pertanto, è possibile purificare direttamente il bisfenolo A da questa miscela di reazione raffreddandola. Ciò avvia la cristallizzazione del p,p-BPA puro con solo tracce di vari sottoprodotti. Tuttavia, poiché la termodinamica determina la formazione di cristalli stabili di adotti bisfenolo A/fenolo in un rapporto molare di 1:1, la massa cristallina umida ottenuta dopo il lavaggio del liquido madre (cioè la fase liquida rimanente con tutti i sottoprodotti) con fenolo puro, contiene tipicamente circa il 45% in peso totale della massa cristallina di fenolo.^[19]

Reattività e caratteristiche chimiche

Reagisce violentemente con anidridi acide, cloruri acidi, basi forti e ossidanti forti.^[20] Si decompone sopra gli 8 mm Hg se riscaldato sopra i 220°C^[21] emettendo fumi acri ed irritanti.^[22]

Indici di ritenzione di Kovats^[23]

Standard apolare	2.108, 359,41
Semi standard apolare	2108, 2108

Spettri analitici

• spettro 1D NMR^[11]
• spettro ¹H NMR^[24]
• spettro ¹³C NMR^[25]
• spettro GC-MS^[24]
• spettro MS-MS^[24]
• spettro LC-MS^[26]
• spettro UV^[27]
• spettro IR^[11]
• spettro FTIR^[28]
• spettro ATR-IR^[29]
• spettro IR in fase di vapore^[30]
• spettro Raman^[31]

Reazioni

Sintesi della resina Dian

${\displaystyle {\ce {epicloridrina + (n + 1) bisfenolo A ->[{NaOH, catalizzatore}][{-(n+2)NaCl}] resina Dian}}}$^[32]

Sintesi policarbonato

${\displaystyle {\ce {bisfenolo A + COCl2 -> policarbonato}}}$^[33]

${\displaystyle {\ce {bisfenolo A + difenilcarbonato -> policarbonato}}}$^[34]

Farmacologia e tossicologia

Tossicologia

Le prime evidenze dell'interazione ormonale del BPA vengono dagli esperimenti condotti sui ratti effettuati negli anni trenta,^[35][36] ma bisogna aspettare il 1997 per avere prove sugli effetti avversi delle esposizioni a bassi dosaggi su animali da laboratorio.^[37] Il primo studio incrociato sugli effetti sulla salute dell'uomo in seguito all'esposizione al bisfenolo A è stato pubblicato da Iain Lang e i suoi colleghi nel Journal of the American Medical Association.^[38]

Uno studio che ha coinvolto quasi 1.500 persone ha valutato l'esposizione al bisfenolo A guardando i livelli di questa sostanza nelle urine. Gli autori hanno trovato che elevati livelli di bisfenolo A erano significativamente associati a malattie cardiache, diabete e livelli anormalmente elevati di alcuni enzimi epatici. Un editoriale sullo stesso numero osserva che:

mentre questo studio che dovrà essere confermato non può provare la causalità dei risultati, non vi è un precedente per effetti analoghi in studi sugli animali, il che dà una plausibilità biologica ai risultati riportati da Lang e gli altri.^[38]

Tossicocinetica

La biodisponibilità sistemica orale del BPA non coniugato negli adulti è del 2,8% nei ratti, dello 0,45% nei topi e dello 0,9% nelle scimmie, basandosi su dati tossicocinetici orali rispetto a quelli per via endovenosa (i.v.). Concentrazioni inferiori di BPA non coniugato e dei suoi coniugati sono state misurate nel liquido amniotico di ratti e scimmie rispetto ai livelli sierici.^[39]

La cinetica del BPA è stata anche studiata in pecore adulte, due settimane dopo la conclusione della gravidanza. Dopo la somministrazione del BPA, quest'ultimo è scomparso dal plasma con un'emivita di 1,6 ore. Il BPA-G è risultato essere il metabolita principale, con un'emivita di 0,84 ore.^[39]

Durante le prime fasi della gravidanza, l'esposizione del feto alla stessa dose (in μg/kg di peso corporeo dell'animale gravido) potrebbe essere più alta rispetto alle fasi successive della gravidanza, a causa dello sviluppo di enzimi metabolizzanti nel fegato del feto dopo l'esposizione endovenosa al BPA.^[39]

Il BPA è presente nel latte di ratto proveniente da madri trattate con BPA, sia in forma coniugata che non coniugata. Nel latte di ratto, il BPA-glucuronide (BPA-G) costituisce circa l'80% della concentrazione totale di BPA. L'esposizione dei cuccioli attraverso l'allattamento è bassa, cioè circa 1/300 della dose materna. BPA non coniugato è stato segnalato anche nel latte umano.^[39]

I dati ottenuti dagli studi sugli esseri umani hanno dimostrato che il BPA viene assorbito quasi al 100% e metabolizzato in gran parte a livello pre-sistemico in coniugati glucuronide e solfato. La concentrazione nella circolazione sistemica è bassa (C_{max media} = 0,43 nM, dopo 30 μg/kg di peso corporeo; C_{max media} = 6,5 nM, dopo 100 μg/kg di peso corporeo). Le AUC corrette per la dose risultano chiaramente diverse nei due studi. La spiegazione più probabile è che nello studio con valori di C_max e AUC corretti per la dose più elevati, il tempo di contatto con la mucosa orale potrebbe essere stato maggiore rispetto all'altro studio a causa del metodo di somministrazione.^[39]

Gli enzimi che coniugano il BPA, UDP-glucuronil-transferasi (UGT) e solfotransferasi (SULT), sono espressi in modo polimorfico negli esseri umani.^[39]

Il bisfenolo A viene metabolizzato secondo le seguenti reazioni:

${\displaystyle {\ce {bisfenolo A + O2 + NADH + H+ -> NAD+ + H2O + 2,2-bis(4-idrossifenil)-1-propanolo}}}$^[40]

${\displaystyle {\ce {bisfenolo A + 3'-fosfoadenilil solfato -> adenosina 3',5'-bifosfato + bisenil A solfato + H+}}}$^[41]

${\displaystyle {\ce {H+ + NADPH + bisfenolo A + O2 -> NADP+ + 1,2-bis(4-idrossifenil)-2-propanolo + H2O}}}$^[42]

Altri composti derivanti dalla trasformazione del bisfenolo A sono:

• l'idrochinone^[43]
• l'acido (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-Ttriidrossi-6-[4-[2-(4-idrossifenil)propan-2-il]fenossi]ossano-2-carbossilico, reazione catalizzata dall'UGT1A9^[44]
• il 4-metil-2,4-bis(4-idrossifenil)1-pentene, ossidazione radicalica del metabolita attivo^[13]

Tossicodinamica

La glucuronidazione del BPA è il principale percorso metabolico del BPA negli esseri umani, nei primati non umani e nei roditori. Il BPA glucuronidato è una forma biologicamente inattiva di BPA che si lega ai recettori degli estrogeni (ERs). Tuttavia, non si può escludere che la forma glucuronidata possa avere effetti in siti indipendenti dai recettori degli estrogeni.^[39]

Il BPA può anche essere coniugato tramite solfatazione in misura minore. Oltre ai percorsi di coniugazione, studi in vivo e in vitro suggeriscono che nel ratto il BPA possa essere soggetto a ossidazione a bisfenolo O-chinone da parte del citocromo P450 e, in misura ridotta, a 5-idrossi-BPA. Secondo l'EFSA i metaboliti ossidativi del BPA si verificano anche nei topi.^[39]

Studi sperimentali hanno dimostrato che il bisfenolo A può agire sia da agonista, nel caso del recettore ERα, sia da antagonista, nel caso del recettore ERβ^[45].

Classificazione

L'Unione Europea classifica il composto come:^[46]

• interferente endocrino,
• in grado di causare seri danni agli occhi,
• potenzialmente in grado di causare irritazione delle vie respiratorie,
• potenzialmente in grado di causare reazioni allergiche,
• altamente tossico per gli organismi acquatici,
• altamente tossico per gli organismi acquatici con effetti a lungo termine.

Effetti del composto e patologie connesse

Il composto è stato collegato al tumore alla mammella, obesità, pubertà precoce e cardiopatie.^[47] Il composto è in grado di alterare la tiroide, gli organi riproduttivi, il sistema nervoso e quello immunitario. Gli individui più colpiti dagli effetti di questa sostanza sono il feto e il neonato.^[48]

Tossicità acuta (DL50)^[2]

Ratto	orale	4.100 mg/kg bw
	inalazione	170 mg/m³
	cutanea	3.000 mg/kg bw
Coniglio	dermica	3.000 mg/kg bw

Informazione tossicologiche per i lavoratori^[2]

Inalazione	Valore soglia
Effetti sistemici
Cronici	DNEL = 2 mg/m³
Acuti	DNEL = 2 mg/m³
Effetti locali
Cronici	DNEL = 2 mg/m³
Acuti	DNEL = 2 mg/m³
Contatto
Effetti sistemici
Cronici	DNEL = 66 µg/kg bw/day
Acuti	DNEL = 66 µg/kg bw/day

Informazioni tossicologiche per la popolazione^[2]

Inalazione	Valore soglia
Effetti sistemici
Cronici	DNEL = 1 mg/m³
Acuti	DNEL = 1 mg/m³
Effetti locali
Cronici	DNEL = 1 mg/m³
Acuti	DNEL = 1 mg/m³
Contatto
Effetti sistemici
Cronici	DNEL = 24 µg/kg bw/day
Acuti	DNEL = 24 µg/kg bw/day
Ingestione
Effetti sistemici
Cronici	DNEL = 53 µg/kg bw/day
Acuti	DNEL = 53 µg/kg bw/day

Effetti esposizione in basse dosi negli animali^[49][50]

Dose (µg/kg/giorno)	Effetti	Rif.
0,025	"Cambiamenti permanenti nei genitali"	2005[51]
0,025	"Cambiamenti nel tessuto mammario che predispongono le cellule all'azione degli ormoni e sostanze cancerogene"	2005[52]
1	"Effetti avversi sulla riproduzione e cancerogeni a lungo termine"	2009[53]
2	"Incrementa il peso della prostata del 30%"	1997[54]
2	"Perdita di peso, riduzione della distanza ano-genitali in entrambi i sessi, segni di pubertà precoce."	2002[55]
2,4	"Diminuzione del testosterone nei testicoli."	2004[56]
2,5	"Cellule del seno predisposte al cancro"	2007[57]
10	"Cellule della prostata più sensibili agli ormoni e cancro"	2006[58]
10	"Diminuzione comportamenti materni"	2002[59]
30	"Invertite le normali differenze sessuali nella struttura del cervello e comportamento"	2003[60]
50	Effetti avversi neurologici si verificano in primati non umani	2008[61][62]
50	Disturbi nello sviluppo ovarico	2009[63]
50	Limiti correnti sull'esposizione al bisfenolo A U.S. (linee guida dell'EPA)	1998[64]

Applicazioni

Viene usato prevalentemente in associazione con altre sostanze per la produzione di alcune plastiche (es. policarbonato, poliacrilato, polietereimmide)^[65] e resine (es. nelle resine a elevata resistenza all'idrolisi e alla saponificazione e nelle resine vinilesteriche).^[66] Viene anche utilizzato come inibitore della polimerizzazione del PVC.^[11]

Il BPA viene utilizzato nella produzione di una serie di applicazioni non alimentari, ad esempio vernici a base di resina epossidica, dispositivi medici, rivestimenti superficiali, inchiostri da stampa, ritardanti di fiamma,^[67] e giocattoli. Il BPA è stato impiegato in alcuni prodotti cartacei (carta termica, ad esempio per ricevute di cassa o registratori).^[39]

Le resine epossidiche fenoliche a base di BPA sono usate come rivestimenti protettivi per lattine di cibo e bevande e come rivestimenti per serbatoi di acqua potabile domestica e sistemi di approvvigionamento. Il BPA si trova anche nei tessuti, principalmente quelli realizzati in poliestere e spandex. Può comparire come intermedio chimico nella fabbricazione di antiossidanti per la rifinitura dei tessuti e nella produzione di coloranti.^[39]

Tra l'altro è utilizzato nella produzione di:

• articoli sportivi
• dispositivi medici ed odontoiatrici,
• lenti per occhiali,
• elettrodomestici,
• supporti ottici,
• caschi di protezione,^[68]
• pesticidi e funghicidi,^[69][70]
• plastificanti^[32]
• semiconduttori.^[71]

Impatto ambientale

La maggior parte delle emissioni proviene dalla produzione di Bisfenolo A, resine epossidiche e carta termica. Inoltre, le emissioni derivanti dal riciclo di frazioni di carta termica e prodotti in PVC contribuiscono alle emissioni di Bisfenolo A nell'ambiente, così come i rifiuti di prodotti contenenti BPA.^[72]

Le fonti ambientali possono essere classificate in prodotti: preconsumatore e postconsumatore. Le fonti preconsumatore includono quelle attribuite alla produzione di BPA e prodotti contenenti BPA, dove la prima fonte di rilascio di BPA deriva dallo scarico di effluenti degli impianti di produzione^[73] fino al trasporto e alla lavorazione di tali composti.^[74]

Le fonti postconsumatore includono quelle associate allo smaltimento o ai rifiuti, tra cui lo scarico di effluenti dagli impianti di trattamento delle acque reflue, il rilascio dalle discariche, la combustione di rifiuti domestici e la degradazione delle plastiche nell'ambiente.^[75][76]

La rapida foto-ossidazione e degradazione nell'atmosfera spiega la breve emivita del BPA nell'aria. Nonostante la breve emivita e un potenziale moderato di bioaccumulo, il BPA è stato rilevato in diverse matrici ambientali, inclusa la fauna selvatica e gli esseri umani. La rilevazione del BPA nell'acqua è iniziata alla fine degli anni '90, con una crescita costante delle pubblicazioni sulla sua presenza nell'ambiente a partire da queste prime osservazioni.^[17]

Emivita[2]	aria	3,12 ore
	acqua	12 ore
Fattore di bioconcentrazione (BCF)	220 - 344[77]
	5,1 - 73,4[78]

Risultati del modello di distribuzione nei vari mezzi^[2]

Aria	0 - 0.01 %
Acqua	30,5 - 32,9 %
Suolo	65,3 - 67,9 %
Sedimenti	1,51 - 1,8 %
Particelle in sospensione	0,05 %
Biota	0 %

Informazioni ecotossicologiche

PNEC	acqua dolce	22,6 µg/L
	acqua salata	19,3 µg/L
	impianti di trattamento delle acque reflue	320 mg/L
	sedimenti acqua dolce	1,2 mg/kg
	sedimenti acqua salata	240 µg/kg
	suolo	3,7 mg/kg
NOEC	sedimenti	acqua dolce	12 - 54 mg/kg	28 d
LOEC			32 - 110 mg/kg
EC50			57 - 210 mg/kg
DL50			38 - 54 mg/kg	28 h
DL50	pesci	4,6 - 11 mg/L		4 d
NOEC		2,26 - 2,28 mg/L		4 d
		16 µg/L		1.181 y
		130 - 567 µg/L		455,6 y
		66 - 250 µg/L		322,25 y
		250 µg/L		55 d
		640 µg/L		36 d
EC50	invertebrati acquatici	1,1 mg/L		4 d
		10,2 mg/L		48 h
DL50		2,7 mg/L		4 d
NOEC		510 - 1 400 µg/L		4 d
		3,146 mg/L		21 d
		170 - 370 µg/L		28 d
		490 µg/L		42 d
		640 µg/L		84 d
		25 µg/L		911 y
NOEC	vertebrati acquatici	326 µg/L		60 d
LOEC		1,03 mg/L
EC50	alghe	acqua dolce	2,73 mg/L	4 d
		acqua salata	1,1 mg/L
EC10		acqua dolce	1,41 mg/L
		acqua salata	400 µg/L
EC50	piante acquatiche	acqua dolce	20 mg/L	7 d
NOEC			7,8 mg/L
LOEC			20 mg/L
EC10			7,8 mg/L
NOEC	piante terrestri	suolo	20 - 320 mg/kg	21 d
IC50	microorganismi	54,5 mg/L		16 h
EC10		320 mg/L		18 h
NOEC	macroorganismi terrestri	suolo	100 mg/kg	28 d
DL50
DL50	artropodi terrestri	suolo	1 g/kg	28 d
LOEC
NOEC			500 mg/kg
NOEC	uccelli	1.000 mg/kg		63 d

Normativa

Unione Europea

Nel gennaio 2011 la Commissione europea ha vietato l’uso del BPA per la produzione dei biberon in policarbonato. Da settembre 2018 è vietato l'uso del BPA  nelle bottiglie di plastica e nelle confezioni contenenti alimenti per neonati e bambini di età inferiore a tre anni. L'impiego del BPA è vietato negli scontrini di carta termica da gennaio 2020.^[79]

Nel 2017 il BPA è stato aggiunto alla Candidate List of substances of very high concern dall'Agenzia europea delle sostanze chimiche.^[80] Il 19 dicembre 2024 la Commissione europea ha introdotto il divieto di usare il bisfenolo A nei materiali a contatto con gli alimenti, alla luce dell'ultima valutazione del rischio eseguita dall'EFSA.^[79] Il composto è soggetto al Regolamento REACH.^[81]

Svizzera

Nel febbraio 2009 l'ufficio federale per la salute pubblica, basandosi sui rapporti di altre agenzie per la tutela della salute ha affermato che l'assunzione di bisfenolo A dal cibo non rappresenta un rischio per i consumatori, compresi neonati e bambini. Tuttavia, si consiglia un uso corretto di biberon in policarbonato ed elenca alternative al loro uso.^[82]

Stati Uniti

L'FDA ritiene il composto sicuro ai livelli presenti nel cibo per il suo utilizzo nei materiali a contatto con gli alimenti.^[83]

Cina

La Cina è il più grande produttore, consumatore e importatore mondiale di BPA, rappresentando circa un quarto del consumo globale, trainato dalle industrie di polimeri di policarbonato e resine epossidiche.^[84][85] A causa di preoccupazioni per la salute, il governo cinese ha vietato l'importazione e la vendita di biberon contenenti BPA dal 2011^[86] e ha imposto limiti al contenuto di BPA negli imballaggi express (GB 43352-2023) e nelle plastiche a contatto con alimenti (GB 4806.7-2023). Le industrie cinesi, incluso il settore automobilistico, stanno valutando gli impatti delle restrizioni sul BPA per le industrie a valle e perseguendo alternative sostenibili per soddisfare i criteri aziendali.^[87]