Afatinib

Afatinib, venduto tra gli altri con il marchio Giotrif, è un farmaco usato per trattare il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).^{[1] [2]} Appartiene alla famiglia di farmaci inibitori della tirosina chinasi .^[3] È un farmaco somministrato per vie orali.

Afatinib
Nome IUPAC
N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C24H25ClFN5O3
Massa molecolare (u)	485.937 g/mol
Numero CAS	850140-72-6
Numero EINECS	810-720-4
Codice ATC	L01XE13
PubChem	10184653
DrugBank	DBDB08916
SMILES	CN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4
Dati farmacocinetici
Legame proteico	95%
Metabolismo	CYP non coinvolto
Emivita	37 ore
Escrezione	Feci (85%), urina (4%)
Indicazioni di sicurezza

È principalmente usato per trattare i casi di NSCLC che ospitano mutazioni nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).^[4]

Usi medici

Ha ricevuto l'approvazione normativa per il solo trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule,^[5][3][6][7] sebbene ci siano prove emergenti a supporto del suo uso benefico in altri tumori come il cancro al seno.^[8]

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali, organizzati a seconda della loro frequenza, includono:^[5][6][7][9]

Molto comune (> 10% di frequenza)

• Diarrea (>90%)
• Irritazioni/dermatiti acneformi
• Stomatiti
• Paronichia
• Moderata inappetenza
• Epistassi
• Prurito
• Pelle secca

Comune (frequenza 1-10%)

• Disidratazione
• Alterazione del gusto
• Secchezza oculare
• Cistite
• Cheilite
• Febbre
• Naso otturato
• Bassa concentrazione di potassio nel sangue
• Congiuntivite
• ALT sopra la media
• AST sopra la media
• Eritema acrale
• Spasmi muscolari
• Disfunzione renale

Non comune (frequenza 0,1-1%)

• Cheratite
• Malattia polmonare interstiziale

Meccanismo di azione

Così come lapatinib e neratinib, afatinib è un inibitore della proteina chinasi che inibisce irreversibilmente sia la chinasi del fattore di crescita epidermica umana del recettore 2 (Her2), sia quella del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Afatinib non è attivo solo contro le stesse mutazioni di EGFR che sono già bersaglio degli inibitori della tirosina-chinasi di prima generazione (TKI) come erlotinib o gefitinib, ma anche contro altre mutazioni meno comuni (contro le quali le molecole di prima generazione non hanno effetto).^[10] Comunque afatinib non è attivo contro la mutazione T790M, che generalmente richiede l'utilizzo di molecole di terza generazione come osimertinib. A causa della sua attività aggiuntiva contro Her2, questa molecola è in fase di studio per il carcinoma mammario e altri tumori spinti da EGFR e Her2.^[1]

Afatinib si lega in modo covalente alla cisteina numero 797 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) tramite un'addizione di Michael (IC ₅₀ = 0,5 nM ).^[11]

Test clinici

Nel marzo 2010 è iniziato con questo farmaco uno studio di fase III su pazienti con NSCLC chiamato Lux-Lung 5 .^[12] I risultati intermedi dell'autunno 2010 rivelavano un prolungamento pari al triplo nella sopravvivenza dei pazienti liberi dalla progressione della malattia, senza però incrementare la sopravvivenza globale. ^[13] Nel maggio 2012, lo studio di Fase IIb / III Lux-Lung 1 è giunto alla stessa conclusione.^[14]

Nel gennaio 2015 uno studio di fase III su persone con NSCLC sostenne che il farmaco avesse prolungato l'aspettativa di vita nell'adenocarcinoma NSCLC in stadio IV con tumori 19-positivi di tipo Mutazione EGFR, rispetto alla tradizionale chemioterapia basata sul cisplatino, di un anno (33 mesi contro 21 mesi).^[15] Lo stesso studio mostra anche la presenza di una forte attività contro le mutazioni dell'esone 18 (in particolare G719) ed è, pertanto, la terapia EGFR-TKI attualmente preferita per tali mutazioni (in particolare G719x).^[16]

I risultati dei test clinici di fase II per il carcinoma mammario in cui è sovraespresso il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano 2 (carcinoma mammario Her2-positivo) sono stati descritti come promettenti dagli autori, con 19 su 41 pazienti che hanno tratto beneficio da afatinib.^[8] Sono in corso studi di fase III col metodo doppio cieco per confermare o confutare questo risultato. Tumori al seno Her2-negativi hanno mostrato una risposta limitata o assente al farmaco.^[17]