(+)-Naloxone

Il (+)-naloxone (letto "plus-naloxone", e detto anche destro-naloxone) è l'enantiomero di sintesi del farmaco oppioide-antagonista naloxone. Diversamente dal naloxone, il (+)-naloxone non presenta una affinità significativa per i recettori dei farmaci oppioidi^[2], ma si è scoperto che agisce come antagonista non competitivo della proteina Toll-Like Receptor 4. I recettori di questa proteina nel cervello sono coinvolti nella risposta del sistema immunitario, e l'attivazione della LTR-4 a sua volta induce l'attivazione del tessuto gliare e il rilascio di mediatori della risposta infiammatoria, quali il TNFα e l'Interleuchina 1-beta (IL-1β).^[3][4]

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(+)-Naloxone
Nome IUPAC
(1R,5S,13S,17R)- 10,17-dihydroxy- 4-(prop-2-en-1-yl)- 12-oxa- 4-azapentacyclo [9.6.1.01,13.05,17.07,18] octadeca- 7(18),8,10-trien- 14-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C19H21NO4
Massa molecolare (u)	327.374 g/mol
Numero CAS	65700-73-4
PubChem	5491858
SMILES	C=CCN1CC[C@@]23[C@H]4C(=O)CC[C@@]2 ([C@@H]1CC5=C3C(=C(C=C5)O)O4)O
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
attenzione
Frasi H	315 - 319 - 335
Consigli P	261 - 305+351+338 [1]

Relazione della TLR-4 con gli oppioidi

Riguardo agli enantiomeri di vari farmaci oppiacei, sia naturali che sintentici, quali morfina, petidina, fentanyl, metadone e buprenorfina, così come alcuni metaboliti inattivi quali la morfina-3-glucuronide, si è scoperto che agiscono come antagonisti (non competitivi) della proteina LTR-4, e che di conseguenza un uso protratto di questi farmaci causa un costante riduzione della quantità rilasciata di varie sostanze, tra le quali TNF-α e IL-1β.

Si è ipotizzato che questo fatto sia il responsabile di vari degli effetti collaterali noti per i farmaci oppiacei ad uso analgesico, come la perdita di efficacia (potere analgesico) a seguito di una somministrazione prolungata nel tempo e il relativo sviluppo di tolleranza e dipendenza, effetti collaterali come iperalgesia e allodinia, che portano alla conseguenza finale per cui gli analgesici nel lungo termine falliscono nel trattare il dolore neuropatico, ed anzi finiscono per rafforzare e peggiorare il sintomo.^[5][6]

Applicazione del (+)-naloxone e relativi farmaci

Si è scoperto che diversi farmaci oppioidi-antagonisti agiscono anche come antagonisti della LTR-4, come il naloxone e il naltrexone, usato anche come anti-oppiaceo in associazione alla morfina.

Si è scoperto anche che agiscono come antagonisti della LTR-4 non solo il farmaco base, e gli enanatiomeri normali (quelli sinistri, indicati col segno "-"), ma anche quelli destri (indicati col segno "+"), con l'unica eccezione del nalmefene, il cui enantiomero + si è invece rivelato inattivo.

Fra tutti questi farmaci, soltanto il (+)-naloxone e il (+)-naltrexone hanno evidenziato la minore affinità ai recettori degli oppioidi, e quindi la più lieve attenuazione del potere analgesico dei farmaci oppioidi. Possono quindi essere usati per contrastare gli effetti collaterali degli oppioidi-agonisti mediati dalla LTR-4, senza toccare il potere analgesico^[7].

Soprattutto, il (+)-naloxone riduce gli effetti di rinforzo del sintomo detti in precedenza, che i farmaci analgesici manifestano nel lungo termine.^[8]

Si è anche scoperto che il (+)-naloxone ha effetti neuroprotettivi,^[9][10] sia il (+)-naloxone che (+)-naltrexone negli studi su animali si sono mostrati efficaci nel contrastare i sintomi del dolore neuropatico.^[11][12]

Il (+)-naloxone si è mostrato efficace nel ridurre gli effetti di varie sostanze stimolanti,^[13][14] cosa che suggerisce che potrebbe avere ulteriori azioni per un maggiore antagonismo della LTR-4 (ad esempio come antagonista del recettore sigma).^[15]