Triamteren

Triamteren adalah zat kimia organik dengan kerangka pteridin, cincin aromatik yang mengandung nitrogen binuklir. Obat ini merupakan salah satu golongan diuretik hemat kalium. Triamteren memiliki efek diuretik dengan meningkatkan ekskresi natrium melalui ginjal. Natrium mengikat air dalam cangkang hidrasi, yang kemudian menyebabkan peningkatan ekskresi air. Dengan bekerja pada lumen tubulus distal akhir dan saluran pengumpul, yaitu tahap terakhir produksi urin, triamteren menahan kalium dalam tubuh.^[1]

Triamteren

Nama sistematis (IUPAC)
6-fenilpteridina-2,4,7-triamina
Data klinis
Nama dagang	Dyrenium, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682337
Kat. kehamilan	C(AU) C(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	30-70%
Ikatan protein	67%
Metabolisme	hidroksilasi menuju para-hidroksitriamterena
Waktu paruh	1-2 jam, 3 jam (dalam bentuk metabolit aktif)
Ekskresi	ginjal (<50%), 21% tidak berubah
Pengenal
Nomor CAS	396-01-0 Y
Kode ATC	C03DB02
PubChem	CID 5546
Ligan IUPHAR	4329
DrugBank	DB00384
ChemSpider	5345 Y
UNII	WS821Z52LQ Y
KEGG	D00386 N
ChEMBL	CHEMBL585 Y
Data kimia
Rumus	C12H11N7
InChI InChI=1S/C12H11N7/c13-9-7(6-4-2-1-3-5-6)16-8-10(14)18-12(15)19-11(8)17-9/h1-5H,(H6,13,14,15,17,18,19) Y Key:FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Y

Sejarah

Sistem cincin triamteren ditemukan dalam banyak senyawa alami, seperti asam folat dan riboflavin. Pengamatan bahwa senyawa alami ksantopterin memiliki efek pada ginjal menyebabkan para ilmuwan di Smith Kline dan French Laboratories di Philadelphia untuk memulai kampanye kimia medis, untuk menemukan obat-obatan potensial sebagai bagian dari program untuk menemukan diuretik hemat kalium.^[2]:125  Studi klinis pertama dipublikasikan pada tahun 1961 dan uji coba pertama yang menggabungkannya dengan hidroklorotiazida dipublikasikan tahun berikutnya.^{[2]:126[3][4]}

Smith Kline & French meluncurkannya sebagai agen tunggal dengan merek Dyrenium pada tahun 1964.^[5]:83  Obat kombinasi dengan hidroklorotiazida, Dyazide, pertama kali disetujui di AS pada tahun 1965, dan obat generik pertama yang dibawa oleh Bolar Pharmaceutical Co. disetujui pada tahun 1987.^[6][7] Pada tahun 1986, Dyazide adalah obat yang paling banyak diresepkan di AS dan memiliki penjualan sebesar $325 juta, menjadikannya obat terlaris kedua SmithKline Beckman setelah Tagamet.^[7]

Paten Dyazide telah berakhir pada tahun 1980, tetapi komplikasi muncul dengan diperkenalkannya obat generik, karena formulasi Dyazide menghasilkan batch yang bervariasi sehingga mustahil bagi produsen obat generik untuk menunjukkan bahwa versi mereka bioekuivalen.^[8][9]

Bolar Pharmaceutical sedang bersaing untuk menjadi yang pertama menghadirkan obat generik, tetapi penerapannya tertunda oleh kekhawatiran tentang apakah formulasinya menyediakan jumlah yang sama dari setiap obat; ini diperumit oleh tuduhan bahwa Bolar telah secara curang mengganti Dyazide dengan versinya sendiri untuk melakukan penelitian yang diserahkan ke FDA.^[7] Tak lama setelah obat generik Bolar disetujui, kekhawatiran lebih lanjut muncul sehubungan dengan aplikasi Bolar untuk memasarkan obat generik secara lebih umum; Temuan-temuan ini antara lain menimbulkan kekhawatiran yang meluas di kalangan dokter dan masyarakat mengenai apakah obat generik benar-benar sama dengan obat bermerek.^[10][11] Bolar akhirnya menarik kembali bentuk generik Dyazide dan menarik produk tersebut pada tahun 1990.^[12] Pada tahun 1991, Departemen Kehakiman AS atas nama FDA mengajukan 20 tuntutan pidana terhadap Bolar atas penipuannya,^[13] dan awal tahun berikutnya Bolar mengaku bersalah dan setuju untuk membayar denda sebesar $10 juta.^[14] Kekhawatiran publik atas keamanan obat generik semakin diperburuk oleh penyelidikan Kongres terhadap penyuapan di FDA oleh perusahaan-perusahaan obat generik yang menemukan korupsi yang merajalela; penyelidikan tersebut telah didorong oleh perusahaan obat generik Mylan, yang telah menyewa detektif swasta berdasarkan keyakinannya bahwa pesaing mendapatkan keuntungan yang tidak adil dalam mendapatkan persetujuan untuk obat generik mereka.^[15]

Mylan sendiri mengembangkan versi obat kombinasi triamterene/hidroklorotiazida setelah paten Dyazide berakhir, dan menggunakan formulasi yang berbeda dan lebih stabil^[9] serta dosis yang berbeda untuk setiap bahan aktif (50 mg hidroklorotiazida dan 75 mg triamteren, dibandingkan dengan 25 mg hidroklorotiazida dan 50 mg triamteren milik Dyazide) sehingga harus mendapatkan persetujuan sebagai obat baru, bukan obat generik; produk mereka disebut Maxzide dan disetujui pada tahun 1984.^[16][17] Dosis yang lebih tinggi memungkinkan dosis sekali sehari, yang menurut Mylan dan mitra pemasarannya, Lederle, akan membantu mereka bersaing dengan Dyazide, yang penjualannya mencapai $210 juta pada tahun 1983.^[17]

Paten Mylan atas obat tersebut dinyatakan tidak sah di pengadilan, dan eksklusivitas pemasarannya berakhir pada tahun 1987, yang memicu persaingan dan litigasi generik oleh dua di antaranya, American Therapeutics Inc. dan Vitarine Pharmaceuticals, dengan FDA.^[18] Vitarine, bersama dengan Par Pharmaceutical, adalah dua perusahaan yang menjadi target Mylan dalam penyelidikannya terhadap korupsi dan ternyata Par dan Vitarine masing-masing menggunakan Maxzide milik Mylan untuk mendapatkan data bioekivalensinya, yang menyebabkan kedua perusahaan tersebut menarik pesaing generiknya dari produk Mylan.^[15][19] Obat generik akhirnya memasuki pasar.^[20]

Efek samping

Efek samping yang umum mungkin termasuk kekurangan natrium, asam folat, dan kalsium; mual; muntah; diare; sakit kepala; pusing; kelelahan; dan mulut kering. Efek samping yang serius mungkin termasuk jantung berdebar-debar, kesemutan/mati rasa, demam, menggigil, sakit tenggorokan, ruam, dan nyeri punggung. Triamteren juga dapat menyebabkan batu ginjal melalui kristalisasi langsung atau dengan menaburkan batu kalsium oksalat. Triamteren sebaiknya dihindari pada pasien dengan gagal ginjal kronis karena kemungkinan hiperkalemia. Orang yang menggunakan obat ini harus menggunakan pengganti garam dengan hati-hati.^[21]

Triamteren dapat memberikan warna fluoresensi biru pada urin.

Kontraindikasi

• Diabetes: Gunakan dengan hati-hati pada orang dengan pradiabetes atau diabetes melitus karena dapat terjadi perubahan dalam kontrol glukosa.
• Gangguan hati: Gunakan dengan hati-hati pada orang dengan disfungsi hati yang parah; pada sirosis, hindari ketidakseimbangan elektrolit dan asam/basa yang dapat menyebabkan ensefalopati hepatik.
• Gagal ginjal: terapi kombinasi triamteren dengan indometasin menyebabkan gagal ginjal akut yang reversibel pada beberapa orang.^[22]
• Batu ginjal: Gunakan dengan hati-hati pada orang dengan batu ginjal.
• Penggunaan harus dihindari jika klirens kreatinin kurang dari 10 ml/menit.

Mekanisme kerja

Triamteren secara langsung memblokir saluran natrium epitel^[23] (ENaC) di sisi lumen tubulus pengumpul ginjal.^[2]:127  Diuretik lain menyebabkan penurunan konsentrasi natrium dalam urin yang terbentuk karena masuknya natrium ke dalam sel melalui ENaC, dan keluarnya kalium secara bersamaan dari sel utama ke dalam urin yang terbentuk. Memblokir ENaC mencegah hal ini terjadi. Amilorida bekerja dengan cara yang sama. Penghambat saluran natrium secara langsung menghambat masuknya natrium ke dalam saluran natrium.

Kombinasi dengan hidroklorotiazida

Triamteren biasanya disiapkan dalam kombinasi dengan hidroklorotiazida untuk pengobatan hipertensi (tekanan darah tinggi) dan edema (retensi air). Kombinasi ini termasuk dalam golongan obat yang disebut diuretik atau "pil air", dan menyebabkan ginjal membuang air dan natrium yang tidak dibutuhkan tubuh melalui urin.^[24]

Penelitian

Meskipun tidak ada uji acak terkendali yang mengevaluasi penggunaan triamteren dalam pengobatan penyakit Ménière, pengobatan tipikal adalah 37,5 mg triamteren dengan 25 mg hidroklorotiazid 1–2 kapsul setiap hari.^[25][26]