Sindrom Ehlers-Danlos

Sindrom Ehlers-Danlos adalah kumpulan gejala yang disebabkan oleh kelemahan pada jaringan ikat yang menyokong kulit, tulang, atau sendi. Kondisi ini terjadi akibat mutasi atau kelainan genetik.

Sindrom Ehlers–Danlos (SED)
Individu dengan SED memperlihatkan hiperelastisitas kulit
Informasi umum
Pelafalan	/ˈeɪlərz/ /ˈdænlɒs/
Spesialisasi	Genetika, Reumatologi
Tipe	Hipermobilitas, klasik, vaskular, kiposkoliosis, artrokalasia, dermatosparaksis, sindrom kornea rapuh
Penyebab	Genetik
Faktor risiko	Riwayat keluarga
Aspek klinis
Gejala dan tanda	Sendi yang terlalu fleksibel, kulit elastis, pembentukan skar abnormal
Komplikasi	Diseksi aorta, dislokasi sendi, osteoartritis
Awal muncul	Masa kanak-kanak atau remaja tergantung kepada tipenya
Durasi	Seumur hidup
Diagnosis	Pemeriksaan genetik, biopsi kulit
Kondisi serupa	Sindrom Marfan, sindrom kutis laksa, sindrom hipermobilitas sendi familial, sindrom Loeys-Dietz, kelainan spektrum hipermobilitas
Perawatan	Terapi suportif
Prognosis	Tergantung kepada kelainan spesifiknya
Prevalensi	1 dalam 5.000 populasi

Gejala dan tanda

Muskuloskeletal

Gejala sistem muskuloskeletal penderita sindrom Ehlers-Danlos adalah nyeri sendi dan deformitas, nyeri otot (mialgia), nyeri saraf (neuralgia), ketidakstabilan sendi yang menyebabkan dislokasi dan atau subluksasi dan cedera, kelemahan dan ketegangan otot, kelemahan laring dan pita suara, kelemahan otot dasar panggul, prolaps rektum, prolaps kandung kemih, prolaps uterus, kelemahan saraf (neuropati), dan kerusakan saraf sensoris.^[1]

Kulit

Gejala kulit pada penderita sindrom Ehlers-Danlos adalah kulit yang lembut seperti beledu, berbagai macam bentuk hiperekstensibilitas kulit, kerapuhan kulit yang mudah luka atau memar (derajat memar termasuk adanya bekuan darah di bawah kulit atau hematoma), pembentukan jaringan parut yang sifatnya berat, penyembuhan luka yang lambat dan jelek, serta pembentukan pseudotumor moluskoid (luka borok yang berhubungan dengan jaringan parut akibat sering terkena tekanan misalnya pada daerah siku).^[1]

Kardiovaskular

Gejala kardiovaskular pada penderita sindrom Ehlers-Danlos adalah peningkatan risiko terjadinya diseksi arteri koronaria, infark miokardium, tamponade jantung, ruptur otot katup mitral, varises vena, ruptur arteri yang didahului oleh aneurisma, fistula arteri-vena, aneurisma arteri, strok, dan peningkatan risiko ruptur ventrikel.^[2]

Pencernaan

Gejala pencernaan yang paling umum terjadi adalah ruptur kolon spontan (biasanya kolon sigmoid), ruptur usus kecil, pembentukan fistula setelah operasi abdomen, ruptur lambung, dan ruptur esofagus.^[2]

Mata

Pada mata dapat timbul keratokonus (kornea mata menonjol sehingga menyebabkan penipisan kornea), fistula kavernosus-karotis yang ditandai dengan nyeri mata.^[2]

Penyebab

Sindrom Ehlers-Danlos (EDS) merupakan kondisi yang disebabkan oleh kelainan genetik yang pola pewarisannya secara dominan autosom atau resesif autosom. Di antara semua tipe EDS, hanya EDS hipermobilitas yang belum diketahui dengan pasti gen yang bertanggung jawab untuk terjadinya kondisi ini.^[3]

Hingga saat ini ada 20 gen yang mengalami mutasi yang telah diketahui. Gen COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, dan COL5A2 adalah gen yang menyediakan instruksi untuk pembuatan beberapa jenis kolagen. Gen ADAMTS2, FKBP14, PLOD1, dan TNXB menyediakan instruksi untuk pembuatan protein yang berinteraksi dengan kolagen. Mutasi pada gen-gen ini akan menyebabkan kelemahan jaringan ikat di kulit, tulang, dan bagian tubuh lainnya. Untuk gen β3GALT6, β4GALT7, C1R, COL12A1, DSE, PRDM5, SLC39A13, dan ZNF469 hingga saat ini belum diketahui mekanismenya dalam menyebabkan kumpulan gejala ini.^[4]

Tipe EDS	Pola pewarisan	Gen yang berperan	Protein yang terlibat
EDS klasik	DA	COL5A1, COL5A2	Kolagen tipe V
		COL1A1	Kolagen tipe I
EDS seperti tipe klasik	RA	TNXB	Tenascin XB
EDS kardiovalvular	RA	COL1A2	Kolagen tipe I
		COL3A1	Kolagen tipe III
EDS vaskular	DA	COL1A1	Kolagen tipe I
EDS hipermobilitas	DA	Tidak diketahui	Tidak diketahui
EDS artrokalasia	DA	COL1A1, COL1A2	Kolagen tipe I
EDS dermatosparaksis	RA	ADAMTS2	ADAMTS-2
EDS kifoskoliosis	RA	PLOD1	LH1
		FKBP14	FKBP22
Sindrom korena rapuh	RA	ZNF469	ZNF469
		PRDM5	PRDM5
EDS spondilodisplasia	RA	B4GALT7	β4GalT7
		B3GALT6	β4GalT6
		SLC39A13	ZIP13
EDS muskulokontraktur	RA	CHST14	D4ST1
		DSE	DSE
EDS miopatik	RA dan DA	COL12A1	Kolagen tipe XII
EDS periodontal	DA	C1R	C1r

^{RA: resesif autosom DA: dominan autosom}

Tipe

EDS klasik atau classical EDS (cEDS)

Kriteria mayor untuk EDS klasik adalah:

1. Hiperekstensibilitas kulit dan jaringan parut atropik. Penilaiannya dilakukan dengan cara mencubit dan mengangkat lapisan subkutan kulit. Standar kriteria ini adalah 1.5 cm untuk bagian distal lengan bawah dan punggung tangan, 3 cm untuk daerah leher, siku, dan lutut, serta 1 cm di daerah telapak tangan.^[5]
2. Hipermobilitas semua sendi atau generalized joint hypermobility (GJH) Keluhan ini tergantung pada usia, jenis kelamin, dan latar belakang etnis penderita. Penilaiannya menggunakan skala Beighton.^[5]

Kriteria minor untuk EDS klasik adalah:

1. Kulit sehalus beledu^[6]
2. Pseudotumor moluskoid^[6]
3. Sferoid subkutan^[6]
4. Komplikasi hipermobilitas sendi (terkilir, dislokasi/subluksasi)^[6]
5. Hipotonia, keterlambatan perkembangan motorik^[6]
6. Mudah mengalami memar^[6]
7. Gambaran ekstensibilitas dan fragilitas jaringan (hernia hiatus, prolaps ani pada anak)^[6]
8. Komplikasi pembedahan^[6]
9. Riwayat dalam keluarga^[6]

   

   Gambaran hiperelastisitas kulit

Kriteria diagnosis EDS klasik adalah kriteria mayor pertama atau kriteria kedua disertai dengan paling tidak 3 gejala minor. Diagnosis pasti untuk EDS klasik ditetapkan dengan pemeriksaan molekular genetik. Kondisi ini diwariskan secara dominan autosom.^[3][7]

EDS seperti tipe klasik atau classical-like EDS (clEDS)

Kriteria mayor EDS tipe klasik adalah:

1. Hiperekstensibilitas kulit dengan tekstur kulit seperti beledu dan tidak ditemukan jaringan parut atropik^[3][8]
2. GJH dengan atau tanpa dislokasi sendi (bahu dan pergelangan kaki)^[3][8]
3. Kulit yang mudah memar atau mengalami ekimosis spontan (perubahan warna kulit karena perdarahan di bawah kulit).^[3][8]

Kriteria minor EDS tipe klasik adalah:

1. Deformitas pada kaki (brakidaktili dengan kulit yang berlebih, pes planus, papul piezogenik^[9]
2. Bengkak pada kaki tanpa adanya kondisi gagal jantung^[9]
3. Kelemahan otot tungkai di bagian pangkal dan ujung yang bersifat ringan^[9]
4. Polineuropati aksonal^[9]
5. Atrofi otot di tangan dan kaki^[9]
6. Tangan akrogeria, Mallet finger, klinodaktili, dan brakidaktili^[9]
7. Prolaps rahim/vagina/rektum^[9]

Diagnosis EDS seperti tipe klasik harus memiliki tiga kriteria mayor dan ditambah dengan riwayat keluarga yang diwariskan secara resesif autosom.^[3][9]

EDS kardiovalvular atau cardiac-valvular EDS (cvEDS)

Kriteria mayor untuk EDS kardiovalvular adalah:

1. Adanya masalah katup jantung progresif yang berat (katup aorta atau katup mitral)^[3][10]
2. Keterlibatan kulit: hiperekstensibilitas kulit, jaringan parut atropik, penipisan kulit, mudah memar^[3][10]
3. Hipermobilitas sendi (tipe umum atau sendi-sendi kecil)^[3][10]

Kriteria minor untuk EDS kardiovalvular adalah:

1. Hernia inguinalis^[9]
2. Pectus excavatum^[9][11]
3. Dislokasi sendi^[9]
4. Deformitas kaki: pes planus (kaki rata), pes planovalgus, dan hallux valgus^[9]

Hipermobilitas sendi kecil

Diagnosis EDS kardiovalvular ditegakkan dengan kriteria mayor pertama disertai riwayat dalam keluarga yang diturunkan secara resesif autosom atau salah satu kriteria mayor disertai paling tidak dua kriteria minor.^[3][9]

EDS vaskular atau vascular EDS (vEDS)

Kriteria mayor EDS vaskular adalah:

1. Riwayat keluarga dengan vEDS varian COL3A1^[3][12]
2. Ruptur arteri pada usia muda^[3][12]
3. Perforasi kolon sigmoid spontan tanpa adanya penyakit divertikulum atau gangguan usus lainnya^[3]
4. Ruptur rahim pada trimester ketiga tanpa ada operasi sesar dan atau robekan perineum sebelum melahirkan^[3]
5. Pembentukan fistula sinus kavernosus karotis tanpa adanya riwayat trauma^[3]

Kriteria minor EDS vaskular adalah:

1. Terdapat memar yang tidak berhubungan dengan riwayat trauma dan atau trauma di tempat yang tidak lazim seperti pipi dan punggung^[6]
2. Kulit yang tipis dan translusen dengan pembuluh darah vena yang tampak jelas^[9]
3. Struktur wajah kraniofasial yang abnormal^[9]
4. Pneumotoraks spontan^[9]
5. Akrogeria^[9]
6. Ekuinovarus talipes^[9]
7. Dislokasi sendi kongenital^[9]
8. Hipermobilitas sendi kecil^[9]
9. Ruptur sendi dan otot^[9]
10. Keratokonus^[9]
11. Kerapuhan gusi^[6]
12. Varises vena yang timbul pada usia di bawah 30 tahun^[9]

Diagnosis EDS vaskular minimal harus ada riwayat keluarga dengan penyakit ini, ruptur arteri atau diseksi arteri sebelum usia 40 tahun, ruptur kolon sigmoid yang penyebabnya tidak diketahui, atau ada pneumotoraks spontan.^[3]

EDS hipermobilitas atau hypermobile EDS

Diagnosis kondisi ini masih didasarkan pada keluhan yang ada. Penyebabnya secara genetik belum ditemukan. Kriteria untuk EDS hipermobilitas adalah:^[3][13]

1. GJH^[3][13]
2. Tidak terdapat kerapuhan pada kulit, kondisi ini tidak memenuhi kriteria Ehlers-Danlos yang lain atau penyakit jaringan ikat yang lain, tidak memenuhi kriteria diagnosis penyakit apa pun yang berhubungan dengan hipermobilitas sendi.^[3][13]
3. Dua atau lebih gambaran berikut (A dan B, A dan C, B dan C, atau A dan B dan C).^[3][13]

Gambaran papul piezogenik pada tumit penderita EDS hipermobilitas

Gambaran A adalah manifestasi sistemik atas paling tidak 5 kelainan jaringan ikat. Gejala yang termasuk di dalam gambaran A adalah kulit seperti beledu, hiperekstensibilitas kulit yang bersifat ringan, stria pada kulit yang timbul tanpa penyebab yang jelas, papul piezogenik di kedua tumit, hernia abdomen rekuren atau multipel, jaringan parut atropik di dua bagian tubuh, prolaps rektum dan atau rahim pada wanita, gigi yang bertumpuk, arachnodactyly, prolaps katup mitral ringan, pelebaran ujung aorta, dan perbandingan panjang lengan dengan tinggi badan ≥ 1,05.^[3][9]

Gambaran B adalah riwayat dalam keluarga, dengan satu atau lebih keluarga tingkat pertama yang menderita kondisi ini.^[3][9] Gambaran C adalah terdapat komplikasi muskuloskeletal. Gejalanya adalah nyeri otot dan tulang di tungkai yang timbul tiap hari setidaknya selama 3 bulan, nyeri otot dan tulang yang kronis, dislokasi sendi berulang tanpa adanya trauma.^[3][9]

EDS artrokalasia atau arthrochalasia EDS (aEDS)

Kriteria mayor EDS artrokalasia adalah:

1. Dislokasi panggul bilateral yang bersifat kongenital^[3][14]
2. GJH yang berat, dengan dislokasi multipel^[3][14]
3. Hiperekstensibilitas kulit^[3][14]

Kriteria minor EDS artrokalasia adalah:

1. Hipotonia otot^[9]
2. Kiposkoliosis^[9]
3. Osteopeni ringan pada pemeriksaan radiologi^[9]
4. Kerapuhan jaringan termasuk di dalamnya jaringan parut atropik^[9]

Hipermobilitas sendi berat pada seorang anak perempuan dengan EDS artrokalasia

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria 1 ditambah paling tidak kriteria 3 atau kriteria 2 dengan setidaknya 2 kriteria minor.^[3][9]

EDS dermatosparaksis atau dermatosparaxis EDS (dEDS)

Kriteria mayor EDS dermatoparaksis adalah:

1. Kerapuhan kulit ekstrem dengan kulit yang koyak saat lahir^[9]
2. Struktur wajah kraniofasial yang abnormal^[9]
3. Kulit berlebih yang kendur dengan kelebihan kulit di pergelangan tangan dan pergelangan kaki^[9]
4. Kerutan di daerah tangan^[9]
5. Memar hebat hingga terjadi hematoma subkutan dan perdarahan^[9]
6. Hernia umbilikus^[9]
7. Retardasi perkembangan setelah lahir^[9]
8. Tubuh, tangan dan kaki yang pendek^[9]
9. Komplikasi perinatal akibat kerapuhan jaringan ikat^[9]

Kriteria minor EDS dermatosparaksis adalah:

1. Tekstur kulit yang seperti adonan kue^[9]
2. Hiperekstensibilitas kulit^[9]
3. Jaringan parut atropik^[9]
4. GJH^[9]
5. Komplikasi berupa ruptur kandung kemih, diafragma, dan prolaps rektum^[9]
6. Perkembangan motorik yang terlambat^[9]
7. Osteopeni^[9]
8. Hirsutisme^[9]
9. Kelainan gigi^[9]
10. Gangguan refraksi seperti astigmatisma dan miopia^[9]
11. Strabismus^[9]

Jaringan kulit atropik

Kriteria diagnosis kondisi ini adalah adanya kerapuhan kulit ekstrem (kriteria mayor 1) dan gambaran kraniofasial yang khas (kriteria mayor 2) ditambah dengan satu kriteria mayor lainnya atau tiga kriteria minor. Diagnosis pasti adalah dengan pemeriksaan molekular genetik. Kondisi ini diturunkan secara resesif autosom.^[9][15]

EDS kifoskoliosis atau kyphoscoliotic EDS (kEDS)

Kriteria mayor EDS kifoskoliosis adalah:

1. Hipotonia otot kongenital^[3][16]
2. Kifoskoliosis kongenital atau dini^[3][16]
3. GJH dengan dislokasi^[3][16]

Kriteria minor EDS kifoskoliosis adalah:

1. Hiperekstensibilitas kulit^[9]
2. Kulit yang mudah memar^[9]
3. Aneurisma arteri atau ruptur arteri yang berukuran sedang^[9]
4. Osteopeni/osteoporosis^[9]
5. Sklera biru^[9]
6. Hernia umbilikus atau hernia inguinalis^[9]
7. Deformitas tulang dada^[9]
8. Gambaran wajah Marfanoid^[9]
9. Ekuinovarus talipes^[9]
10. Gangguan refraksi seperti astigmatisma dan miopia^[9]

Kifoskoliosis punggung penderita dengan EDS kifoskoliosis

Kriteria minimal untuk EDS kiposkoliosis adalah kriteria mayor 1 dan 2 ditambah dengan kriteria 3 atau kriteria 1 dan 2 ditambah paling tidak 3 kriteria minor.^[3][16]

Sindrom kornea rapuh atau brittle cornea syndrome (BCS)

Kriteria mayor sindrom kornea rapuh adalah:

1. Penipisan kornea dengan atau tanpa ruptur^[3][17]
2. Keratokonus progresif dini^[3][17]
3. Keratoglobus progresif dini^[3][17]
4. Sklera biru^[3][17]

Sklera biru

Kriteria minor sindrom kornea rapuh adalah:

1. Enukleasi atau jaringan parut pada kornea akibat mengalami ruptur sebelumnya^[9]
2. Hilangnya jaringan kornea yang progresif khususnya di bagian tengah^[9]
3. Miopia berat dengan panjang aksial yang normal atau mengalami peningkatan^[9]
4. Ablasio retina^[9]
5. Ketulian yang umumnya merupakan gangguan konduksi dan sensorineural, bersifat progresif, berfrekuensi tinggi.^[9]
6. Membran timpani yang mengalami komplians (rasio perubahan panjang terhadap perubahan gaya atau tekanan) yang berlebihan^[9]
7. Displasia panggul kongenital^[9]
8. Hipotonia pada bayi baru lahir yang bersifat ringan^[9]
9. Skoliosis^[9]
10. Araknodaktili^[9]
11. Hipermobilitas sendi bagian distal (ujung)^[9]
12. Pes planus, halluks valgus^[9]
13. Kontraktur jari-jari yang bersifat ringan khususnya jari ke-5^[9]
14. Kulit yang halus seperti beledu dan translusen^[9]

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria mayor 1 ditambah salah satu dari kriteria mayor yang lainnya atau 3 kriteria minor.^[3][9]

EDS spondilodisplasia atau spondylodysplastic EDS (spEDS)

Kriteria mayor EDS spondilodisplasia adalah:

1. Postur pendek^[3][18]
2. Hipotonia otot^[3][18]
3. Tungkai yang melengkung^[3][18]

Kriteria minor EDS spondilodisplasia adalah:

1. Hiperekstensibilitas kulit, struktur kulit yang lembut seperti adonan kue dan translusen^[9]
2. Pes planus^[9]
3. Perkembangan motorik yang terlambat^[9]
4. Osteopeni^[9]
5. Perkembangan kognitif yang terlambat^[9]

Kulit translusen (tipis)

Kriteria minimal kondisi ini adalah kriteria mayor 1 dan 2 disertai dengan gambaran radiologi yang abnormal dan setidaknya 3 kriteria minor.^[3]

EDS muskulokontraktur atau musculocontractural EDS (mcEDS)

Kriteria mayor EDS muskulokontraktur adalah:

1. Kontraktur multipel kongenital^[3][19]
2. Gambaran kraniofasial^[20] yang khas saat lahir^[3][19]
3. Gambaran kelainan kulit termasuk kerapuhan kulit dengan jaringan parut atropik, dan peningkatan kerutan di daerah tangan.^[3][19]

Kriteria minor EDS muskulokontraktur adalah:

1. Dislokasi berulang^[9]
2. Deformitas tulang dada^[9]
3. Deformitas tulang belakang (skoliosis, kifoskoliosis)^[9]
4. Struktur jari tangan yang abnormal^[9]
5. Deformitas talipes (kaki rata) progresif^[9]
6. Hematoma subkutan yang luas^[9]
7. Konstipasi kronis^[9]
8. Divertikulum kolon^[9]
9. Pneumotoraks atau pneumohemotoraks^[9]
10. Nefrolitiasis/sistolitiasis^[9]
11. Hidronefrosis^[9]
12. Kriptorkidisme pada pria^[9]
13. Strabismus^[9]
14. Kelainan refraksi (miopia, astigmatisma)^[9]
15. Glaukoma atau peningkatan tekanan bola mata^[9]

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria 1 dan 2 pada saat kelahiran atau usia balita atau kriteria mayor 1 dan 3 pada usia remaja.^[3][9]

EDS miopatik atau myopathic EDS (mEDS)

Kriteria mayor EDS miopatik adalah:

1. Hipotonia otot kongenital dan atau atropi yang membaik seiring pertambahan usia^[3][21]
2. Kontraktur sendi proksimal (lutut, panggul, dan siku)^[3][21]
3. Hipermobilitas bagian pangkal sendi^[3][21]

Kriteria minor ESD miopatik adalah:

1. Kulit yang halus dan seperti adonan kue^[9]
2. Jaringan parut atropik^[9]
3. Perkembangan motorik yang terlambat^[9]
4. Hasil dari biopsi kulit menunjukkan miopati^[9]

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria mayor 1 ditambah kriteria mayor lainnya atau kriteria mayor 1 ditambah tiga kriteria minor.^[3][9]

EDS periodontal atau periodontal EDS (pEDS)

Kriteria mayor EDS periodontal adalah:

1. Periodontitis berat dan sulit sembuh pada usia dini^[3][22]
2. Kurangnya perlengketan ginggiva^[3][22]
3. Plak pretibial
4. Riwayat keluarga derajat pertama yang memiliki kriteria untuk kondisi ini^[3]

Kriteria minor EDS periodontal adalah:

1. Mudah memar^[9]
2. Hipermobilitas sendi terutama bagian ujung sendi^[9]
3. Hiperekstensibilitas dan kerapuhan kulit, jaringan parut atropik^[9]
4. Peningkatan kejadian infeksi^[9]
5. Hernia^[9]
6. Gambaran wajah Marfanoid^[9]
7. Akrogeria^[9]
8. Pembuluh darah menonjol^[9]

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria mayor 1 atau 2 ditambah setidaknya dua kriteria mayor yang lainnya dan satu kriteria minor.^[3][9]

Referensi

1. "What are the Ehlers-Danlos Syndromes?". The Ehlers Danlos Society. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
2. "Symptoms of Vascular Ehlers-Danlos syndrome". The VEDS Movement (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2022-02-28.
3. "The Types of EDS". The Ehlers Danlos Society. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
4. "Ehlers-Danlos syndrome: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov. Diakses tanggal 2 Maret 2022.
5. Malfait, Fransiska; Wenstrup, Richard; De Paepe, Anne (1993). Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Gripp, Karen W.; Mirzaa, Ghayda M.; Amemiya, Anne, ed. Classic Ehlers-Danlos Syndrome. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301422.
6. Bowen, Jessica M.; Sobey, Glenda J.; Burrows, Nigel P.; Colombi, Marina; Lavallee, Mark E.; Malfait, Fransiska; Francomano, Clair A. (13 Februari 2017). "Ehlers-Danlos syndrome, classical type". American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. 175 (1): 27–39. doi:10.1002/ajmg.c.31548. ISSN 1552-4868.
7. Ritelli, Marco; Venturini, Marina; Cinquina, Valeria; Chiarelli, Nicola; Colombi, Marina (31 Juli 2020). "Multisystemic manifestations in a cohort of 75 classical Ehlers-Danlos syndrome patients: natural history and nosological perspectives". Orphanet Journal of Rare Diseases. 15 (1): 197. doi:10.1186/s13023-020-01470-0. ISSN 1750-1172. PMC 7393722 . PMID 32736638.Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)
8. "Classical-like Ehlers-Danlos syndrome". www.raredisease.info.nih.gov. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
9. Malfait, Fransiska; Francomano, Clair; Byers, Peter; Belmont, John; Berglund, Britta; Black, James; Bloom, Lara; Bowen, Jessica M.; Brady, Angela F. (2017-03). "The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes". American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. 175 (1): 8–26. doi:10.1002/ajmg.c.31552. ISSN 1552-4868. Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
10. "Cardiac-Valvular Ehlers-Danlos syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
11. Willy, Tjin (27 Januari 2017). "Pectus Excavatum". Alodokter. Diakses tanggal 2 Maret 2022.
12. "Vascular Ehlers-Danlos syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
13. "Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
14. "Orphanet: Arthrochalasia Ehlers Danlos syndrome". www.orpha.net. Diakses tanggal 2022-02-28.
15. Malcolm, Emily. "Dermatosparaxis EDS – Ehlers-Danlos News". ehlersdanlosnews. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
16. "Kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
17. Burkitt Wright, Emma MM; Porter, Louise F.; Spencer, Helen L.; Clayton-Smith, Jill; Au, Leon; Munier, Francis L.; Smithson, Sarah; Suri, Mohnish; Rohrbach, Marianne (2013-05-04). "Brittle cornea syndrome: recognition, molecular diagnosis and management". Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 68. doi:10.1186/1750-1172-8-68. ISSN 1750-1172. PMC 3659006 . PMID 23642083.Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)
18. Lorenz, Delia; Kress, Wolfram; Zaum, Ann-Kathrin; Speer, Christian P.; Hebestreit, Helge (2021-06-30). "Report of two siblings with spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and B4GALT7 deficiency". BMC Pediatrics. 21 (1): 293. doi:10.1186/s12887-021-02767-0. ISSN 1471-2431.
19. Minatogawa, Mari; Unzaki, Ai; Morisaki, Hiroko; Syx, Delfien; Sonoda, Tohru; Janecke, Andreas R.; Slavotinek, Anne; Voermans, Nicol C.; Lacassie, Yves (22 November 2021). "Clinical and molecular features of 66 patients with musculocontractural Ehlers−Danlos syndrome caused by pathogenic variants in CHST14 (mcEDS-CHST14)". Journal of Medical Genetics. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107623. ISSN 0022-2593.
20. "Craniofacial Abnormalities". medlineplus.gov. Diakses tanggal 28 Februari 2022.
21. DSouza, Anthony Deepak. "Myopathic EDS – Ehlers-Danlos News". Diakses tanggal 28 Oktober 2022.
22. Kapferer-Seebacher, Ines; van Dijk, Fleur S.; Zschocke, Johannes (1993). Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Gripp, Karen W.; Mirzaa, Ghayda M.; Amemiya, Anne, ed. Periodontal Ehlers-Danlos Syndrome. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)