Հեմոքրոմատոզ

Հեմոքրոմատոզը ցանկացած պատճառի երկաթի հավելյալ քանակի կուտակումն է օրգանիզմում։ Գլխավոր պատճառներն են՝ ժառանգական հեմոքրոմատոզը (գենետիկ հիվանդություն) և փոխներարկումային հեմոքրոմատոզը, վերջինս առաջանում է պարբերաբար կրկնվող արյան փոխներարկումների ժամանակ^[1]։

Հեմոքրոմատոզ
Լյարդի բիոպտատ ներկված Պրուսսիան կապույտով։ Հեպատոցիտնում երկաթի կուտակում (կապույտ)։
Տեսակ	հիվանդություն
Բժշկական մասնագիտություն	բժշկական գենետիկա
ՀՄԴ-9	275.03
ՀՄԴ-10	R79.0
Hemochromatosis Վիքիպահեստում

Նշաններ և ախտանիշներ

62-ամյա շաքարախտով հիվանդի մոտ նկատվում էր լյարդի չափերի մեծացում, մաշկի գույի բրոնզագույ երանգ, հիմնականում ոտքերին։

Առավել հաճախ հեմոքրոմատոզի ժամանակ ախտահարվում են լյարդը, սիրտը և էնդոկրին գեղձերը^[2]։ Հիվանդության հիմնական դրսևորումներն են հեպատոմեգալիան,որովայնային ցավը, մաշկի գույնի փոփոխությունը (մասնավորապես արևի ճառագայթների տակ գտնվող հատվածներում), ենթաստամոքսային գեղձի կղզյակների վնասման հետևանքով գլյուկոզի հոմեոստազի խանգարումը, սրտային դիսֆունկցիան (առիթմիաներ, կարդիոմիոպաթիա) և ատիպիկ արթրիտը։ Որոշ հիվանդների մոտ նկատվում է հիպոգոնադիզմ (օրինակ ՝ ամենորեա կանանց մոտ, իմպոտենցիա և արական սեռի լիբիդոյի կորուստ)։ Մահը կարող է առաջանալ ցիռոզից կամ սրտային հիվանդությունից։ Մահվան նշանակալի պատճառը լյարդաբջջային քաղցկեղն է (ռիսկը 200 անգամ ավելի մեծ է, քան ընդհանուրը բնակչությունում)։ Երկաթի գերքանակի բուժումը լիովին չի վերացնում քաղցկեղի ռիսկը, ենթադրաբար ԴՆԹ-ի փոփոխությունների պատճառով, որոնք առաջանում են նախքան ախտորոշումը և բուժումը։ Բարեբախտաբար հեմոքրոմատոզը կարող է ախտորոշվել նախքան հյուսվածքի անդառնալի վնասումը։ Երկաթի կուտակումը ժառանգական ձևերի ժամանակ ցմահ է, սակայն երկաթի հավելյալ քանակի հետևանքով առաջացած փոփոխությունները դանդաղ պրոգրեսիվող են։ Ախտանշանները հիմնականում տղամարդկանց մոտ առաջանում են կյանքի չորրորդ կամ հինգերորդ տասնամյակում իսկ կանանց մոտ մենոպաուզայից հետո (դաշտանային ցիկլի ժամանակ արյան միջոցով երկաթի հեռացումը ունի հավասարակշռող ազդեցություն)։ Քանի որ կանայք կյանքի ընթացքում կլինիկորեն նշանակալի քանակով երկաթ չեն կուտակում օրգանիզմում ուստի ժառանգական հեմոքրոմատոզը ավելի հաճախ հանդիպում է տղամարդկանց մոտ^[3]։

• լյարդ։ լյարդի քրոնիկ հիվանդություն և լյարդի ցիռոզ .^[4]
• Սիրտ։ Սրտային անբավարարություն, առիթմիա.^[4]
• Հորմոն։ շաքարային դիաբետ, հիպոգոնադիզմ (սեռական հորմոն արտադրող գեղձերի անբավարարություն)^[4]։
• Կմախք։ արթրիտ, հոդերում կուտակվում է կալցիումի ֆոսֆատ առաջացնելով հոդացավեր։ Առավելապես ախտահարվում են ձեռքերը հիմնականում երկրոր և երրորդ մատները.^[5]
• մաշկ։ մելանոդեռմա (մաշկի բրոնզագույն երանգավորում).^[5][6]

Մաշկի մուգ շագանակագույն երանգը, ենթաստամոքսային գեղձի վնասման պատճառով ինսուլինի անբավարարության հետ համատեղ անվանում էին "բրոնզե դիաբետ"։

Երկաթի ներծծման մեխանիզմ

Պատճառներ

Հեմոքրոմատոզը երկաթի հավելյալ քանակի ներծծումն է և կուտակումը պարենքիմալ օրգաններում։ Երբ հիվանդությունը ուենում է ժառանգական բնույթ այն անվանում են ժառանգական հեմոքրոմատոզ։ Մնացած դեպքերում( տես ներքևում) երկրորդային հեմոքրոմատոզ։ Առողջ մեծահասակների մոտ երկաթի քանակը 2-6գ է,որի 0,5 գրամը պահեստավորվում է լյարդում, իսկ վերջինիս 98%-ը հեպատոցիտներում։ Հեմոքրոմատոզի ծանր ձևերի դեպքում երկաթի քանակը հասնում է մինչև 50 գրամ,որի մեկ երրորդը կուտակվում է լյարդում։ Հետևաբար առաջանում է

• միկրոնոդուլյար ցիռոզ բոլոր հիվանդների մոտ
• շաքարային դիաբետ 75% -ից 80% -ի մոտ
• մաշկի պիգմենտացիա 75% -ից 80% -ի մոտ

Քանի որ օրգանիզմում չկա առանձին երկաթի քանակը կարգավորող համակարգ, այն իրականանում է աղիքներում նեծծման փոփոխությամբ։ Ժառանգական հեմոքրոմատոզի ժամանակ սննդային երկաթի նորմալ քանակով նեծծումն խանգարված է, ուստի տարեկան օրգանիզմում կուտակվում է 0,5-1գ երկաթ։ Հիվանդությունը սկսում է ի հայտ գալ, երբ կուտակված երկաթի քանաը դառնում է 20 գրամից ավել։ Երկաթը ունի անմիջական տոքսիկ ազդեցություն հյուսվածքների վրա։ Լյարդի վնասման մեխանիզմները.

• լիպիդների պերօքսիդացում (երկաթը հրահրում է ազատ ռադիկալային ռեկցիաներ)
• ակտիվացնելով լյարդի աստղաձև բջիջները նպաստում է կոլագենի կուտակմանը
• թթվածնի ռեակտիվ ձևերը և երկաթը փոխազդելով ԴՆԹ-ի հետ վնասում են այն` բերելով բջջի լետալ վնասման և լյարդաբջջային քաղցկեղի համար դառնում նախատրամադրող գործոն։

Եթե բջիջը չի կրել ֆետալ վնասում ապա երկաթի հեռացումը օրգանիզմից կնպաստի վնասման վերականգնմանը։ Երկաթի ներծծումը հիմնականում կարգավորվում է հեպսիդին սպիտակուցով (կոդավորող գեն՝HAMP) որն արտադրվում է լյարդում։ Հեպսիդին անվանումը առաջացել է ի սկզբանե հայտնաբերված լինելով որպես լյարդաբջջային սպիտակուց՝ օժտված բեակտերոցիդ ազդեցությամ։ Երկաթը և բորբոքման միջնորդանյութերը մեծացնում են հեպսիդինի տրանսկրիպցիան, իսկ երկաթի պակասը, հիպօքսիան, ոչ էֆֆեկտիվ էիթրոպոեզը նվազեցնում հեպսիդինի սինթեզը։ Հեպսիդինը կապվում էնտերոցիտներից երկաթ հանող անցուղու՝ ֆերոպորտինի հետ պահում այն բջջի ներսում և պրոտեոլիզում։ Այսպիսով արգելակվում է երկաթի ներծծումը աղիքներից և անցումը արյան հուն։ Հեպսիդինը իջեցնում է երկաթի քանակը արյան պլազմայում ուստի նրա անբավարարությունը պատճառ է դառնում օրգանիզմում երկաթի կուտակմանը։ Մյուս սպիտակուցները որոնք մասնակցում են երկաթի կարգավորմանը իրականացնում են այն հեպսիդինի կարգավորման միջոցով։ Դրանք են՝ հեմոյուվելինը ((HJV hemojuvelin) արտադրվում է լյարդում, սրտում, կմախքային մկաններում), տրանսֆերինի ընկալիչ 2(TFR2) մեծ քանակով էքսպրեսվում է հեպատոցիտներում որի միջոցով բջիջ է մուտք գործում տրանսֆերին-կապող երկաթը, և հոմեոստատիկ երկաթ կարգավորող գենը (HFE): Մեծահասակների մոտ հեմոքրոմատոզը հիմնականում պայմանավորբած է HFE գենի մուտացիայով։ TFR2 ի մուտացիան ավելի հազվադեպ է հանդիպում։ HFE գենը գտնվում է 6-րդ քրոմոսոմում 6p21.3,HLA գենի լեկուսի մոտ։ Այն կոդավորում է HLA առաջին դասի նման մոլեկուլ որը կարգավորում է երկաթի ներծծումը հեպսիդինի սինթեզի միջոցով։ Ամենատարածված HFE մուտացիան 282րդ դիրքում ցիստեինի փոխարինումն է թիրոզինով (C282Y)։ Մուտացիան ինչի հետևանքով ինակտիվանում է պրոտեինը նկատվում է ժառանգական հեմոքրոմատոզով հիվանդերի 70%-100%-ի մոտ։ Մյուս ավելի հաճախ հանդիպող մուտացիան (H63D) 63 դիրքում հիստիդինի փոխարինումն է ասպարտատով։ H63D հոմոզիգոտ և C282Y/H63D հետերոզիգետների մոտ հիվանդությունը ունի թեթև ընթացք։ HFE գենի C282Y մուտացիան հիմնականում տարածված է եվրոպական ծագման սպիտակամորթների պոպուլյացիայում մինչև H63D մուտացիան բաշխված է ողջ աշխարհով։ C282Y հոմոզիգոտների հանդիպման հաճախականությունը 0.45% է (220 հոգուց մեկը) իսկ հետերոզիգոտների հանդիպման հաճախականությունը 11% է, սա ժառանգական հեմոքրոմատոզը դարձնում է մարդու ամենատարածված գենետիկ խանգարումներից մեկը։ Սակայն C282Y մուտացիայով հոմոզիգոտների մոտ հիվանդության դրսևորման հավանականությունը բավականին ցածր է, այսինքն ոչ բոլորի մոտ է գենետիկ փոփոխությունը պատճառ դառնում հիվանդության կլինիկական դրսևորման։ Մեծահասակների հեմոքրոմատոզը ավելի թեթև ընթացք ունի քան պատանեկանը։ HAMP և HJV մուտացիաները պատանեկան հեմոքրոմատոզի ծանր ձևերն են^[7]։

Ժառանգական հեմոքրոմատոզ

• HFE, տրանսֆերինի ընալիչ 2 (TfR2), կամ հեպսիդինի մուտացիա։ HJV գենի մուտացիա (հեմոյուվենիլ, յուվենիլ հեմոքրոմատոզ)

Երկրորդային հեմոքրոմատոզ

1.Պարենտերալ երկաթի գերքանակ

• Փոխներարկումներ
• Երկարաժամկետ հեմոդիալիզ
• Ապլաստիկ անեմիա
• Մանգաղաբջջային սակավարյունություն
• Միելոդիսպլաստիկ սինդրոմ
• Լեյկեմիաներ
• Երկաթի պատրաստուկների ներարկումներ

2.Էրիթրոպոեզի խանգարում

• β-Թալասեմիա
• Սիդերոբլաստիկ անեմիա
• Պիրուվատ կինազայի անբավարարություն

3.Երկաթի ընդունման ավելացում

• Երկաթի աֆրիկյան գերքանակ (Bantu siderosis)

4.Բնածին տրանսֆերինեմիա

5.Լյարդի քրոնիկ հիվանդություն

• Ալկոհոլային հեպատիտ
• Մաշկային ուշ պորֆիրիա

6.Նեոնատալ հեմոքրոմատոզ

Նեոնատալ հեմոքրոմատոզ

Այն անհայտ ծագման հիվանդություն է, որն արհատայտվում է լյարդի ծանր վնասմամբ և արտալյարդային հեմոսիդերինի կուտակմամբ։ Նեոնատալ հեմոքրոմատոզը ժառանգական հիվանդություն չէ։ Հավանաբար պտղի լյարդի ալլոիմուն վնասման հետևանքով ներարգանդային կյանքում տեղի է ունենում երկաթի ներծծման կարգավորման խանգարում և երկաթը սկսում է կուտակվել այլ օրգաններում։ Երեխան կարող է ծնվել վաղաժամ, հիպոգլիկեմիայով և արյան մակարդման խանգարմամբ։ Մաշկը և սկլերաները դեղին են՝ երեխան այտուցված։ Արտալյարդային հեմոսիդերինի կուտակումը հաստատվում է բուկալ բիոպսիայով։ Ախտորոշման համար իրականացնում են արյան լաբորատոր հետազոտություն ՄՌՏ, լյարդի բիոպսիա։ Բուժումը ներառում է արյան փոխանակային տրանսֆուզիա, ներերակային իմունոգլոբուլինային թերապիա և լյարդի փոխպատվաստումը^[8]։

Ախտորոշում

Հեմոքրոմատոզ

Արյան հետազոտություն

Այն առաջին հետազոտությունն է, եթե կլինիկորեն կա կասկած օրգանիզմում երկաթի գերքանակի։ Շիճուկային ֆերիտինի ստուգումը մատչելի, արագ կատարվող, նվազ ինվազիվ մեթոդ է երկաթի պահեստային քանակը օրգանիզմում գնահատելու համար։ Սակայն վերջինս կարող է բարձրանալ նաև ինֆեկցիաների, բորբոքման, տենդի, լյարդի և երիկամային հիվանդության, քաղցկեղի դեպքում։ Բացի այդ, շիճուկի երկաթ կապող ընդհանուր տարողությունը կարող է լինել ցածր, կամ նորմալ^[9]։ Տղամարդկանց և պոստմենոպաուզալ կանանց մոտ, շճային ֆերիտինի նորմալ քանակը 12-ից 300 նգ/մլ (670 պմոլ/լ) է^[10][11][12]։ Պրեմենոպաուզալ կանանց մոտ շիճուկային ֆերիտինի նորմալ քանակը 12-ից 150^[10] կամ 200^[11] նգ/մլ (330 կամ 440 պմոլ/լ) է^[12]։ Եթե որևէ մեկի մոտ ի հայտ են գալիս ախտանշաններ, ապա անձը պետք է որպես կանխարգելիչ միջոց պարբերաբար հետազոտվի ողջ կյանքի ընթացքում, հատկապես կանայք՝ մենոպաուզայից հետո։ Առավել սպեցիֆիկ հետազոտություն է տրանսֆերինի հագեցվածության ստուգումը։

Գենետիկ հետազոտություն

ԴՆԹ/սքրինինգ։ Դրական HFE գենի հետազոտությունը հաստատում է հեմոքրոմատոզը ասիմպտոմ անձանց մոտ ում արյան հետազոտությունը ցույց է տալիս պահեստային երկաթի բարձր քանակ, կամ իրականացվում է հեմոքրոմատոզի ընտանեկան պատմություն ունեցող անձանց մոտ նախապես հայտնաբերելու և կանխելու համար, բացասկան պատասխանը չի հերքում հիվանդությունը (կան այլ գենետիկ մուտացիաներ)։ Սքրինինգ հետազոտություն անցկացնել խորհուրդ չի տրվում^[13]։

Բիոպսիա

Լյարդի բիոպսիայի միջոցով հնարավոր է դառնում պարզել բորբոքման կամ ցիռոզի պատճառը։ HFE հետազոտության բացասական պատասխանի դեպքում, երբ բարձր է երկաթի քանակը առաց որևէ այլ խնդրի և կա լյարդի հիվանդության ընտանեկան անամնեզ անհրաժեշտ է հավելյան ստուգել լյարդում երկաթի կոնցենտրացիան։ Այս դեպքում հիմոքրոմատոզ ախտորոշումը հիմնվում է բիոքիմիական և լյարդի հիստոքիմիական հետազոտության վրա։ Լյարդի երկաթով հագեցվածության ինդեքսի գնահատումը համարվում է (hepatic iron index HII) "ոսկե ստանդարտ" հեմոքրոմատոզի ախտորոշման համար։ Այն նորմայում ցածր է 1-ից։

ՄՌՏ

Մագնիսա-ռեզոնանսային տոմոգրաֆիան (ՄՌՏ) օգտագործում են որպես ոչ ինվազիվ մեթոդ ճշգրտորեն որոշելու համար երկաթի քանակը լյարդում ինչպես նաև սրտում, հոդերում, մակուղեղում։ Գլխուղեղի ՄՌՏ հետազոտությունները C282Y մուտացիայով հոմոզիգոտների մոտ ցույց տվեցին հիպոինտենսիվ հատվածներ կճեպում (putamen) և դժգույն կորիզում (globus pallidus), երկաթի կուտակման հետևանքով։

Բուժում

Ֆլեբոտոմիա

Իրականացվում է Ֆլեբոտոմիա/վենեսեկցիա կատարվում է պարբերապար արյան բաց թողում կամ էրիթրոցիտոֆորեզ (էքստրակորպորալ էրիթրոցիտները հեռացնում են արյունից և մնացած զանգված նորից վերադարձնում արյան շրջանառություն։ Առաջին անգամ ախտորոշելու դեպքում ֆլեբոտոմիան կատարում են ամեն շաբաթ կամ երկու շաբաթը մեկ անգամ, մինչև երկաթի քանակը լինի նորմայի սահմաններում։ Երբ շիճուկային ֆերիտինը և տրանսֆերինը նորմայի սահմաններում են բուժումը պետք է կատարել երկու երեք ամիսը մեկ, կախված երկաթի ներծծման արագությունից։ Ֆլեբոտոմիայի ժամանակ հեռացվում է 450-ից 500մլ արյուն^[14]։ Վերցված արյունը երբեմն օգտագործում են այլ անձանց փոխներարկելու համար,որպես դոնորական արյուն.^[15]

Դիետա

Խորհուրդ է տրվում օգտագործել երկաթով աղքատ սնունդ, սակայն այն նվազ նշանակություն ունի ի տարբերություն վենեսեկցիայի։ Սննդամթերքը պարունակում է երկու տեսակի երկաթ`հեմ-երկաթ և ոչ-հեմ երկաթ։ Հեմ-երկաթը երկաթի հեշտ ներծծվող տարբերակն է։ Երկաթի գերքանակ ունեցող անձինք պետք է խուսափեն օգտագործել հեմ-երկաթով հարուստ սնունդ։ Այն մեծ քանակով գտնվում է մսամթերքում։ Ոչ հեմ երկաթը դժվար է ներծծվում աղեստամոքսային համակարգով և պարունակվում է բուսական սննդում ինչպիսիք են հացահատիկը, լոբին, բանջարեղենը, մրգերը, ընկույզը և սերմերը։ Խիստ դիետա պահելու անհրաժեշտություն չկա^[16]։

Դեղորայք

Խելատային ագենտները օգտագործում են վենեսեկցիայի անհնարինության դեպքում^[17]։ Միևնույն ժամանակ հիմնական դեղամիջոցն են երկրորդային հեմոքրոմատոզի բուժման ժամանակ^[18]։ Դեֆերոքսամինը կապվում է արյան երկաթի հետ և արագացնում մեզով ու կղանքով օրգանիզմից դուրսբերումը։ Երկաթի քրոնիկ գերքանակության ժամանակ անհրաժեշտ է ենթամաշկային ներարկում 8-12 ժամը մեկ։ Թալասեմիայով հիվանդները ովքեր կանոնավոր կերպով ստանում են արյան փոխներարկում ստանում են նաև դեֆերասիրոքս և դեֆերապիրոն։ Այս ժամանակ հեմոքրոմատոզ առաջանում է և բուն հիվանդության հետևանքով և փոխներարկման պատճառով^[19][20]։

Խելատային պոլիմերազ

Ժառանգական հեմոքրոմատոզի բուժման մինիմալ ինվազիվ մեթոդ է հիմնական բուժման հետ խելատային պոլիմերներով բուժման զուգորդումը։ Այս պոլիմերները օրգանիզմի վրա համականգային ազդեցություն չունեն, նրանք կապում են^[21][22][23] Fe²⁺ և Fe³⁺ը առաջացնելով կայուն կոմպլեքսներ աղեստամոքսային համակարգում և արգելում հետագա ներծծումը և կուտակումը օրգանիզմում։

Կանխատեսում

Հիմնականում եթե չկա լյարդի ախտահարում և հիվանդը ստանում է բուժում վենեսեկցիայով ակնկալվում է նորմալ կյանքի տևողություն։ Եթե շիճուկային ֆերիտինի քանակը բարձր է 1000 ug/ ից ախտորոշման պահին, ապա կա վտանգ լյարդի վնասման և ցիռոզի զարգացման, վերջինս կրճատում է կյանքի տևողությունը^[24]։ Ցիռոզի առկայությունը մեծացնում է լյարդաբջջային քաղցկեղի առաջացման վտանգը^[25]։

Համաճարակաբանություն

Ժառանգական հեմոքրոմատոզը բավական տարածված է Եվրոպայի բնակչության շրջանում (օրինակ` իռլանդական կամ սկանդինավյան ծագմամբ)։ Տղամարդկանց մոտ 24 անգամ ավելի հաճախ է հանդիպում հիվանդությունը, քան կանաց մոտ^[13]։

Քարե դար

Սննդակարգը և շրջակա միջավայրը մեծ ազդեցություն են ունեցել երկաթի քանակը կարգավորող գեների մուտացիայում։ Մեզոլիթի դարաշրջանից սկսած մարդկանց համայնքները ապրում էին բավականին արևոտ, տաք և Մերձավոր Արևելքի չոր կլիմայական պայմաններում։ Նրանք սնվում էին ձկներով և վայրի բույսերով։ Հնէաբանները ուսումնասիրելով այդ ժամանակաշրջանի մարդկանց բերիանի խեռոչի միկրոֆլորան հայտաբերել են սննդի մնացորդներ հարուստ երկաթով։ Սերունդներ շարունակ մարդու օրգանիզմը հարմարվել է սննդում երկաթի մեծ քանակին^[26]։

Նեոլիթ

Նեոլիթիկ դարաշրջանում փոխվեց շրջակա միջավայրը և սնունդը։ Բնակչության մի մասը տեղափոխվեց հյուսիս։ Լանդշաֆտային փոփոխությունը, ջերմաստիճանի նվազումը, գործիքների ստեղծումը և հողագործության զագացումը սննդակարգի փոփոխության պատճառ դարձան (երկաթով հարուստ սննդի նվազում)։ Սյս ամենը մեծ սթրես էր օրգանիզմի համար, որին պետք էր հարմարվել։ Սա հիմնական բանալին էր գենային մուտացիայի առաջացման, որը հիմնականում կարգավորում էր երկաթի ներծծումը։ Օրգանիզմում երկաթի 70% -ը գտնվում է էրիթրոցիտներում, այն կարևոր միկրոէլեմենտ է մարմնի արդյունավետ ջերմակարգավորման համար։ Երկաթի քանակության նվազումը հանգեցնում է մարմնի ջերմաստիճանի անկման։ Հյուսիսային Եվրոպայի ցրտաշունչ և խոնավ միջավայրում ջերմաստիճանը կարգավորված պահելու համար անհրաժեշտ էր սննդից լրացուցիչ երկաթ, սակայն առանց բավարար քանակությամբ երկաթի ընդունման, օրգանիզմը սկսում է պահել երկաթը սովորականից բարձր տեմպերով։ Տեսականորեն, հյուսիս գաղթելու հետևանքով առաջացած ճնշումները կնախընտրեին գենի մուտացիա, որը նպաստելու էր երկաթի ավելի մեծ քանակությամբ կլանմանը և պահմանը օրգանիզմում^[27]։ .^[28]

Վիկինգների հիպոթեզ

Ժառանգական հեմոքրոմատոզի հիմնական ձևը HFE գենի Cys282Tyr (C282Y) մուտացիան է։ Հիվանդությունն ունի հյուսիսեվրոպական ծագում։ Այս տարածքից հետագայում մուտացիան կարող էր տարածվել վիկինգների միգրացիոն գործունեության արդյունքում։ Մի քանի փաստարկներ խոսում են հօգուտ «վիկինգների վարկածի»։ Նախ C282Y մուտացիայի ամենաբարձր հաճախականությունները (5.1-9.7%) նկատվում են Եվրոպայի հյուսիսային մասում գտնվող բնակչության շրջանում, այսինքն ՝ Դանիա, Նորվեգիա, Շվեդիա, Ֆաերո կղզիներ, Իսլանդիա, Անգլիայի (Դանելավ) արևելյան մասը և Դուբլինի շրջանը, բոլոր վիկինգյան հայրենիքներն ու բնակավայրերը։ Գենային մուտացիայի հանդիպման ամենաբարձր հաճախականությունը հանդիպում է ափամերձ գծերի երկայնքով բնակվող բնակչության շրջանում։ Երրորդ, մուտացիայի հանդիպման հաճախականությունը նվազում է Հյուսիսայինից Հարավային Եվրոպա։ Գենային մուտացիայի հանդիպման միջին հաճախականությունը (3.1-4.8%) նկատվում է Կենտրոնական Եվրոպայի բնակչության շրջանում, որը Կելտերի հայրենիքն է։ Մուտացիայի հանդիպման ցածր հաճախականությունը (0-3,1%) հանդիպում է Հարավային Եվրոպայի և Միջերկրական ծովի բնակչության շրջանում^[29]։

Ծանոթագրություններ

1. Hider, Robert C.; Kong, Xiaole (2013). «Chapter 8. Iron: Effect of Overload and Deficiency». In Astrid Sigel, Helmut Sigel and Roland K. O. Sigel (ed.). Interrelations between Essential Metal Ions and Human Diseases. Metal Ions in Life Sciences. Vol. 13. Springer. էջեր 229–294. doi:10.1007/978-94-007-7500-8_8. ISBN 978-94-007-7499-5. PMID 24470094.
2. Andrews, Nancy C. (1999). «Disorders of Iron Metabolism». New England Journal of Medicine. 341 (26): 1986–95. doi:10.1056/NEJM199912233412607. PMID 10607817.
3. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9.
4. John Murtagh (2007). General Practice. McGraw Hill Australia. ISBN 978-0-07-470436-3.
5. Bruce R Bacon, Stanley L Schrier. «Patient information: Hemochromatosis (hereditary iron overload) (Beyond the Basics)». UpToDate. Վերցված է 2016 թ․ հուլիսի 14-ին. Literature review current through: Jun 2016. | This topic last updated: Apr 14, 2015.
6. Brissot, P; Pietrangelo, A; Adams, PC; de Graaff, B; McLaren, CE; Loréal, O (2018 թ․ ապրիլի 5). «Haemochromatosis». Nature Reviews. Disease Primers. 4: 18016. doi:10.1038/nrdp.2018.16. PMC 7775623. PMID 29620054.
7. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9.
8. https://rarediseases.org/rare-diseases/neonatal-hemochromatosis/
9. labtestsonline.org TIBC & UIBC, Transferrin Արխիվացված 2010-11-25 Wayback Machine Last reviewed on October 28, 2009.
10. Ferritin by: Mark Levin, MD, Hematologist and Oncologist, Newark, NJ. Review provided by VeriMed Healthcare Network
11. Andrea Duchini. «Hemochromatosis Workup». Medscape. Վերցված է 2016 թ․ հուլիսի 14-ին. Updated: Jan 02, 2016
12. Molar concentration is derived from mass value using molar mass of 450,000 g•mol−1 for ferritin
13. Crownover, BK; Covey, CJ (2013 թ․ փետրվարի 1). «Hereditary hemochromatosis». American Family Physician. 87 (3): 183–90. PMID 23418762.
14. Barton, James C. (1998 թ․ դեկտեմբերի 1). «Management of Hemochromatosis». Annals of Internal Medicine. 129 (11_Part_2): 932–9. doi:10.7326/0003-4819-129-11_Part_2-199812011-00003. PMID 9867745. S2CID 53087679.
15. NIH blood bank. «Hemochromatosis Donor Program».
16. «Welcome». Hemochromatosis.org - An Education Website for Hemochromatosis and Too Much Iron. Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ ապրիլի 11-ին. Վերցված է 2018 թ․ ապրիլի 11-ին.
17. Miller, Marvin J. (1989 թ․ նոյեմբերի 1). «Syntheses and therapeutic potential of hydroxamic acid based siderophores and analogs». Chemical Reviews. 89 (7): 1563–1579. doi:10.1021/cr00097a011.
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149125/
19. Choudhry VP, Naithani R (2007). «Current status of iron overload and chelation with deferasirox». Indian J Pediatr. 74 (8): 759–64. doi:10.1007/s12098-007-0134-7. PMID 17785900. S2CID 19930076.
20. Hoffbrand, A. V. (2003 թ․ մարտի 20). «Role of deferiprone in chelation therapy for transfusional iron overload». Blood. 102 (1): 17–24. doi:10.1182/blood-2002-06-1867. PMID 12637334.
21. Polomoscanik, Steven C.; Cannon, C. Pat; Neenan, Thomas X.; Holmes-Farley, S. Randall; Mandeville, W. Harry; Dhal, Pradeep K. (2005). «Hydroxamic Acid-Containing Hydrogels for Nonabsorbed Iron Chelation Therapy: Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation». Biomacromolecules. 6 (6): 2946–2953. doi:10.1021/bm050036p. ISSN 1525-7797. PMID 16283713.
22. Qian, Jian; Sullivan, Bradley P.; Peterson, Samuel J.; Berkland, Cory (2017). «Nonabsorbable Iron Binding Polymers Prevent Dietary Iron Absorption for the Treatment of Iron Overload». ACS Macro Letters. 6 (4): 350–353. doi:10.1021/acsmacrolett.6b00945. ISSN 2161-1653.
23. Groborz, Ondřej; Poláková, Lenka; Kolouchová, Kristýna; Švec, Pavel; Loukotová, Lenka; Miriyala, Vijay Madhav; Francová, Pavla; Kučka, Jan; Krijt, Jan; Páral, Petr; Báječný, Martin; Heizer, Tomáš; Pohl, Radek; Dunlop, David; Czernek, Jiří; Šefc, Luděk; Beneš, Jiří; Štěpánek, Petr; Hobza, Pavel; Hrubý, Martin (2020). «Chelating Polymers for Hereditary Hemochromatosis Treatment». Macromolecular Bioscience. 20 (12): 2000254. doi:10.1002/mabi.202000254. ISSN 1616-5187. PMID 32954629.
24. Allen, KJ; Gurrin, LC; Constantine, CC; Osborne, NJ; Delatycki, MB; Nicoll, AJ; McLaren, CE; Bahlo, M; Nisselle, AE; Vulpe, CD; Anderson, GJ; Southey, MC; Giles, GG; English, DR; Hopper, JL; Olynyk, JK; Powell, LW; Gertig, DM (2008 թ․ հունվարի 17). «Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis» (PDF). The New England Journal of Medicine. 358 (3): 221–30. doi:10.1056/NEJMoa073286. PMID 18199861.
25. Kowdley, KV (November 2004). «Iron, hemochromatosis, and hepatocellular carcinoma». Gastroenterology. 127 (5 Suppl 1): S79–86. doi:10.1016/j.gastro.2004.09.019. PMID 15508107.
26. «The Evolution of Diet». National Geographic. Վերցված է 2018 թ․ ապրիլի 11-ին.
27. Rosenzweig, P. H.; Volpe, S. L. (March 1999). «Iron, thermoregulation, and metabolic rate». Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 39 (2): 131–148. doi:10.1080/10408399908500491. ISSN 1040-8398. PMID 10198751.
28. Heath, Kathleen M.; Axton, Jacob H.; McCullough, John M.; Harris, Nathan (May 2016). «The evolutionary adaptation of the C282Y mutation to culture and climate during the European Neolithic». American Journal of Physical Anthropology. 160 (1): 86–101. doi:10.1002/ajpa.22937. ISSN 0002-9483. PMC 5066702. PMID 26799452.
29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791037/

Արտաքին հղումներ

• GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on HFE-Associated Hereditary Hemochromatosis
• GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on TFR2-Related Hereditary Hemochromatosis
• GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Juvenile Hereditary Hemochromatosis
• GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Aceruloplasminemia

Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Հեմոքրոմատոզ» հոդվածին։