քիմիական միացություն From Wikipedia, the free encyclopedia
l-ԴՈՊԱ (անգլ.՝ L-DOPA), հայտնի է որպես Լևոդոպա (անգլ.՝ levodopa) կամ Լ-3, 4-Դիհիդրօքսիֆենիլալանին, կարևոր բաղադրիչ է կազմում որոշ բույսերի[1], կենդանիների և մարդկանց նորմալ կենսագործունեության մեջ։ Մարդիկ և կենդանիների մի մասը, որոնք օգտագործում են l-ԴՈՊԱ՝ սինթեզում են այն Լ-թիրոզին ամինաթթվից։ l-ԴՈՊԱ-ն հանդիսանում է շատ նեյրոտրանսմիտորների սինթեզի նախանյութը, ինչպիսիք են՝ դոպամինը, նորէպինեֆրինը (նորադրենալին), էպինեֆրինը (ադրենալին), որոնք 1 ընդհանուր անվամբ հայտնի են որպես կատեխոլամիններ։ Ավելին՝ l-ԴՈՊԱ-ն միջնորդում է նեյրոտրոֆիկ գործոնների թողարկումը ուղեղի և ԿՆՀ-Ի կողմից[2][3]։ Որոշ բույսերի ընտանիքներում (որպես օրինակ՝ Caryophyllales), l-ԴՈՊԱ-ն տարբեր կենսասինթետիկ ուղիների կարևոր նախանյութն է, այն արտադրում է պիգմենտների մի դաս, որը կոչվում բետալաին[4]: l-ԴՈՊԱ-ն կարող է արտադրվել և վաճառվել որպես հոգեակտիվ դեղամիջոց INN Լևոդոպայի հետ միասին․առևտրային անուններն են՝ Sinemet, Pharmacopa, Atamet, Stalevo: Որպես դեղամիջոց, այն օգտագործվում է Պարկինսոնի հիվանդության և դոպամին-կախյալ դիստոնիայի բուժման սխեմայում[5]։
Նույնացուցիչներ | |
---|---|
CAS համար | 59-92-7 |
PubChem CID | 6971033 6047, 6971033 |
DrugBank | DB01235 |
CompTox Dashboard (EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.000.405 |
l-ԴՈՊԱ-ն կարողանում է անցնել հեմատոէնցեֆալիկ պատնեշով, մինչդեռ, դոպամինը՝ ոչ[6]։ Այսպիսով l-ԴՈՊԱ-Ն բարձրացնում է դոպամինի կոնցենտրացիան ԿՆՀ-ում և օգտագործվում է Պարկինսոնի հիվանդության, Պարկինսոնիզմի, դոպամին-կախյալ դիստոնիայի բուժման մեջ։ Այս դեղի թերապևտիկ արդյունավետությունը տարբեր է տարբեր ախտանիշների ժամանակ։ Բրադիկինեզիան և ռիգիդությունը ամենալավն են արձագանքում բուժմանը, իսկ դողը ավելի քիչ է ենթարկվում Լևոդոպայով թերապիային։ Ախտանիշներից խոսքի խանգարումները, դիսֆագիան, կեցվածքի անկայունությունը ամենավատն են պատասխանում բուժմանը[7]։
l-ԴՈՊԱ-ն մտնելով ԿՆՀ, փոխակերպվում է դոպամինի՝ ԴՈՊԱ-դեկարբօքսիլազ ֆերմենտով։ Պիրիդօքսալ ֆոսֆատը (Վիտամին B6), այս ռեակցիայի համար անհրաժեշտ կոֆակտոր է և երբեմն կարող է կիրառվել l-ԴՈՊԱ հետ միասին, սովորաբար պիրիդօքսինի տեսքով։ Քանի որ Լևոդոպան շրջանցում է թիրոզին հիդրոքսիլազա ֆերմենտը, ինչը դոպամինի սինթեզի արագությունը սահմանափակող քայլն է, հետևաբար այն շատ ավելի հեշտ է փոխակերպվում դոպամինի, քան թիրոզինը՝ որը հանդիսանում է դոպամինի սինթեզի նախանյութը։
Մարկանց մոտ l-ԴՈՊԱ-ի փոխակերպումը դոպամինի, տեղի չի ունենում միայն ԿՆՀ-ում։ Ծայրամասային նյարդային համակարգում կրկին նույն գործընթացն է տեղի ունենում։ Այսպիսով, l-ԴՈՊԱ-ի առանձին կիրառումը հանգեցնում է դոպամինի քանակի ավելացմանը նաև պերիֆերիայում։ Դոպամինի ծայրամասային մեծ քանակները կարող են առաջացնել բազմաթիվ անցանկալի էֆեկտներ։ Շրջանցելու համար այս անցանկալի էֆեկտները՝ l-ԴՈՊԱ-ն կիրառվում է ծայրամասային ԴՈՊԱ-դեկարբօքսիլազ ֆերմենտի ինհիբիտորի հետ, օրինակ՝ Կարբիդոպա (Կարբիդոպա պարունակող դեղամիջոցները՝ առանձին կամ l-ԴՈՊԱ-ի հետ համակցված, հայտնի են այս բրենդային անուններով՝ Lodosyn[8] (Aton Pharma)[9], Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Syndopa and Stalevo (Orion Corporation), կամ Բենսերազիդի (ԴՈՊԱ-դեկարբօքսիլազի ինհիբիտոր) հետ միասին (բրենդային անուններն են՝ Madopar կամ Prolopa)։ Այս համակցումները կանխում են պերիֆերիայում l-ԴՈՊԱ-ի փոխարկումը դոպամինի։
Inbrija (նախկինում հայտնի է որպես CVT-301), ինհալյացիոն փոշի դեղամիջոց է, որն օգտագործվում է Լևոդոպայով բուժման ժամանակ, երբ դեղի ազդեցությունը վերանում է և գանագատները վերսկսվում են[10]։ Սա հաստատվել է Միացյալ Նահանգների Սննդի և Դեղերի վարչության կողմից (FDA,Food and Drug administration), 2018 թվականի Դեկտեմբերի 21-ին, և տնօրինվում է Acorda Therapeutics-ի կողմից[11]։
Պիրիդօքսինի (Վիտամին B6), կիրառումը առանց ԴՈՊԱ-դեկարբօքսիլազայի ինհիբիտորների օգտագործման, արագացնում է պերիֆերիայում l-ԴՈՊԱ-ի փոխարկումը դոպամինի՝ նվազեցնելով Լևոդոպայի թերապևտիկ էֆեկտները ԿՆՀ-ում։ Սա մի երևույթ է, որը երկար ժամանակ պատմական մեծ շփոթություն էր առաջացրել։
l-ԴՈՊԱ-ի կիրառումը ԴՈՊԱ-դեկարբօքսիլազի ինհիբիտորների հետ արդյունավետ է նաև անհանգիստ ոտքերի համախտանիշի ժամանակ[12]։
l-ԴՈՊԱ-ն սինթեզվում է Լ-թիրոզին ամինաթթվից՝ թիրոզին-հիդրօքսիլազ ֆերմենտի միջոցով[16]։ l-ԴՈՊԱ-ն կարող է դրսևորվել որպես Լ-թիրոզինի նմանակ և կաթնասունների բջիջներում օգտագործվելով ՝ առաջացնում է պրոտեազ ֆերմենտի նկատմամբ կայուն սպիտակուցներ,որոնք իրենց հերթին առաջացնում են անլուծելի ագրեգատներ (aggregate-prone proteins) և բերում են նեյրոտոքսիկության զարգացմանը: Դոպամինը l-ԴՈՊԱ-ից սինթեզվում է AADC (aromatic L-amino acid decarboxilase) ֆերմետի միջոցով։
l-ԴՈՊԱ-ն կարող է մետաբոլիզվել կատեխոլ-0-մեթիլտրանսֆերազ ֆերմենտով՝ մինչև 3-0-մեթիլդոպա, իսկ հետո մինչև վանիլիկաթթու[17]։ Այս նյութափոխանակային ուղին ակտիվ չէ առողջ մարկանց մոտ, բայց շատ կարևոր է դառնում Պարկինսոնի հիվանդության ժամանակ, երբ l-ԴՈՊԱ-ի քանակը բարձրացած է պերիֆերիայում, կամ էլ կա AADC ֆերմենտի անբավարարություն։
Լ-ֆենիլալանինը, Լ-Թիրոզինը, l-ԴՈՊԱ-ն հանդիսանում են մելանին պիգմենտի սինթեզի նախանյութերը, հետևաբար այս պիգմենտի քանակը շատանում է Լևոդոպայի երկարատև կիրառումից։ Թիրոզինազ ֆերմենտի միջոցով l-ԴՈՊԱ-ն դառնում է դոպաքվինոն, որն էլ փոխակերպվում է մելանինի։ Բացի այդ թիրոզինազը կարող է ուղղակիորեն փոխակերպել թիրոզինը՝ վիտամին C -ի առկայության պայմաններում [18]։
l-ԴՈՊԱ-ն շատ կարևոր բաղադրիչ է ծովային օրգանիզմներում, այն առաջացնում է ծովային ադհեզիվ սպիտակուցներ[19][20]։ Ենթադրվում է, որ այն պատասխանատու է այս սպիտակուցների ջրակայունության և բուժող հատկությունների ձևավորման համար[21]։ l-ԴՈՊԱ-ն օգտագորվում է նաև նանոտեխնոլոգիաներում[22][23][24][25][26]։
l-ԴՈՊԱ-ի կողմնակի էֆեկտները ներառում են՝
Բժիշկները փորձում են հնարավորինս նվազեցնել l-ԴՈՊԱ-ի դեղաչափը՝ նվազեցնելու համար կողմնակի ազդեցությունները։
l-ԴՈՊԱ-ի երկարատև օգտագործումը բերում է օքսիդատիվ սթրեսի զարգացմանը, քանի որ մետաբոլիզմի արդյունքում առաջանում են մեծ քանակների թթվածնի ագրեսիվ տեսակներ, որոնք էլ պոտենցիալ վնաս են բջիջների համար, սրանք բերում են ԴՆԹ-ի վնասման և առաջացնում բազմաթիվ մուտացիաներ[28]։
1950 թվականին շվեդ գիտնական Arvid Carlsson-ը առաջին անգամ կենդանիների մոտ ապացուցեց l-ԴՈՊԱ-ի արդյունավետությունը, դեղով`(Reserpine), առաջացրած Պարկինսոնի հիվանդության ժամանակ, երբ նկատեց, որ l-ԴՈՊԱ-ի օգտագործումից հետո ախտանիշները վերանում են։ 1960/61-ին Oleh Hornykiewicz-ը դիահերձման ժամանակ ուսումնասիրելով ուղեղի հյուսվածքը՝ հայտնաբերեց դոպամինի գերցածր մակարդակներ[29], որից հետո նա գիտնական Walther Birkmater-ի հետ միասին հրապարակեց այս դեղի հակապարկինսոնյան էֆեկտների մասին հոդվածը[30]։ George Cotzias-ը և իր գործընկերները սկսեցին ակտիվ կիրառել դեղը Պարկինսոնիզմի ժամանակ և մշակեցին դեղի per os կիրառման դեղաչափերը, որի համար նրանք արժանացան մրցանակի[31][32][33]։ Դեղի առաջին կլինիկական կիրառման ժամանակ առաջացած փոփոխությունները հրապարակվեցին 1968-ին[34]։
2001 թվականին քիմիայի ոլորտում շնորհված Նոբելյան մրցանակը կրկին կապված էր l-ԴՈՊԱ-ի հետ: Գիտնական William S. Knowles-ը հիդրոգենացման ճանապարհով սինթեզեց l-ԴՈՊԱ-ն[35][36][37]։
2015 թվականին կատարված ռետրոսպեկտիվ հետազոտություններում պարզ դարձավ,որ l-ԴՈՊԱ-ով բուժում ստացած հիվանդների մոտ տարիքային մակուլյար դեգեներացիա առաջանալու ժամկետը նվազել է 8 տարով, ի տարբերություն նրանց, ովքեր չեն ընդունում այս պրեպարատը[38]։
l-ԴՈՊԱ-ն հայտնելով շրջակա միջավայրում արգելակում է որոշ բույսերի աճը, և նրա թողած էֆեկտները մեծամասամբ կապված են հողի PH-ի և այնտեղ պարունակվող երկաթի իոնների հետ [39][40]։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.