From Wikipedia, the free encyclopedia
A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését, vagyis, hogy róluk mRNS-átíródás (transzkripció) történjen.[1][2] Ezt a feladatot egyedül, vagy más proteinekkel (kofaktorokkal) kooperálva végzik.[3][4][5]
A transzkripciós faktorok a génműködés szabályozói és így minden élőlényben megtalálhatóak. Számuk a gének számával együtt nő, de a nagyobb genomokban az egy génre eső transzkripciós faktorok száma is magasabb.[6] Az ember genomja becslések szerint 2600 olyan fehérjét kódol, amelynek DNS-kötő doménje van; amikről fel lehet tételezni, hogy transzkripciós faktorok[7] (mások szerint a tényleges szám ennél alacsonyabb).[8] Mindenesetre az összes gén kb. 10%-a tartozik a szabályozók közé, amely így a legnagyobb humán fehérjecsaládnak tekinthető. Egy gént több transzkripciós faktor is szabályozhat, mindkét végükön találhatók kötőhelyek, és a hatékony génkifejeződéshez ezeknek a fehérjéknek az együttes működése szükséges (ilyenek például a hepatocita nukleáris faktorok). Így a mintegy 2000 humán transzkripciós faktor különböző kombinációkban akár valamennyi gén számára egyedi szabályozást képes biztosítani.
A transzkripciós faktorok a gének enhancer vagy promoter régiójához kötődnek. Hatásuk egyaránt lehet gátló vagy stimuláló. Hatásmechanizmusuk különböző lehet:[9]
A gének működésének szabályozásával a transzkripciós faktorok a sejt, illetve a szervezet szinte minden folyamatának alapvető résztvevői.
Az eukarióta szervezetekben az ún. általános transzkripciós faktorok minden génátírásnak szükséges résztvevői.[12][13][14] Sokan közülük nem is kötnek közvetlenül a DNS-hez, hanem az RNS-polimerázhoz kapcsolódó transzkripciós preiniciációs komplex részei. Leggyakoribb képviselőik a TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF és TFIIH.[15] A preiniciációs komplex aztán a gén előtt elhelyezkedő promoterhez kötődik.
Több olyan transzkripciós faktor is ismert, amely az egyedfejlődést irányító géneket szabályozzák.[16] Ezeken a géneken keresztül a faktorok határozzák meg a sejtek differenciálódását és a szervezet kialakulását. Például a Hox géncsalád tagjai olyan transzkripciós faktorokat kódolnak, amelyek a rovaroktól az emberig meghatározzák a testtájak alapvető szerveződését.[17][18] Az Y-kromoszómán található SRY (Sex-determining Region Y) gén terméke pedig a férfiakban a herék fejlődését indítja el.[19]
A transzkripciós faktorok fontos közvetítő szerepet játszanak a sejtek kémiai (pl. hormonális vagy egyéb) jelekre adott válaszában. A szignáltranszdukció során ilyen faktorok aktiválódnak, amelyek aztán be- vagy kikapcsolják az érintett gének működését.[20] Az egyik ilyen, viszonylag rövid jelátviteli útvonal az ösztrogén esete. A petefészek vagy a méhlepény által termelt ösztrogén áthatol a célsejtek membránján és citoplazmában a transzkripciós faktorként is működő ösztrogénreceptorhoz köt. Az aktivált receptor a sejtmagba vándorol és ott közvetlenül a DNS-hez kapcsolódva beindítja egyes gének működését.[21]
Nem csak a szervezet belső jelátviteli mechanizmusaiban vesznek részt, hanem a környezeti hatásokra adott válaszokban is. Ilyenek a hősokkfaktorok, amelyek a magas hőmérséklet tolerálásához szükséges géneket aktiválják;[22] a indukálható hipoxiás faktor, amely az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodást segíti;[23] vagy a szterolszabályozó elemet kötő fehérje (angol rövidítéssel SREBP), amely a sejt megfelelő belső lipidszintjét szabályozza.[24]
A sejtosztódás szabályozásában részt vevő transzkripciós faktorok protoonkogénként vagy tumorszupresszorként is viselkedhetnek.[25][26] Ilyen a Myc onkogén, amely a sejtciklus és az apoptózis regulációját végzi.[27]
Egyes kórokozók olyan transzkripciós faktorokat termelnek, amelyekkel befolyásolják a gazdaszervezetet és megkönnyítik a fertőzést. Ilyenek a Xanthomonas baktérium TAL-effektorjai, amelyek behatolnak a megfertőzött növények sejtmagjaiba és a baktérium érdekeinek megfelelően módosítják a génkifejeződést.[28]
A biológiai rendszerek sok esetben többszintű szabályozással rendelkeznek, így a transzkripciós faktorok működése is kontrollált (sok esetben más transzkripciós faktorok által). A kontrollnak több módja is lehetséges:
A transzkripciós faktorok két, esetleg három doménből felépülő fehérjemolekulák:[1]
A szervezet működésében játszott fontos szerepükből következően ha egy transzkripciós faktor génje mutációt szenved, akkor az könnyen járhat megbetegedéssel,[34] illetve a bizonyos betegségekben gyógyszerek célmolekuláiként lehet őket használni.
A sejtciklust szabályozó transzkripciós faktorok potenciális onkogének vagy tumorszupresszorok, így mutációik rákos elváltozásokhoz vezethetnek. Az ember esetében három csoportjuk lényeges a tumorképződés során: (1) az NF-κB és az AP-1 család; (2) a STAT család és (3) a szteroidreceptorok.[35]
Az alábbi táblázat néhány egyéb, jól ismert példát tartalmaz:
Betegség | Leírás | Kromoszómahely |
---|---|---|
Rett-szindróma | az idegfejlődéi zavarokkal járó Rett-szindrómát a MECP2 transzkripciós faktor mutációja okozza[36][37] | Xq28 |
Cukorbetegség | A cukorbetegség egy ritka, örökletes formáját (MODY-diabétesz) a hepatocita nukleáris faktor[38] vagy az inzulin promoter faktor-1 mutációja okozza[39] | több helyen |
Apraxia | a FOXP2 transzkripciós faktor mutációja okozta mozgáskoordinációs zavar beszédképtelenséggel vagy beszédzavarral járhat[40] | 7q31 |
Autoimmun betegségek | A FOXP3 mutációja a ritka IPEX-szindrómát okozhatja.[41] | Xp11.23-q13.3 |
Li-Fraumeni szindróma | a p53 tumorszupresszor mutációja öröklődő, rákos megbetegedésre hajlamosító állapottal jár.[42] | 17p13.1 |
Mellrák | A STAT fehérjecsalád mutációjának szerepe lehet a mellrák kialakulásában[43] | több helyen |
Egyéb tumorok | A HOX géncsaládnak több tumortípusban is szerepe lehet.[44] | több helyen |
Becslések szerint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb. 10%-a a nukleáris receptor-jellegű transzkripciós faktorokat célozza.[45] Ilyen a mellrák kezelésre alkalmazott tamoxifen, a prosztatarák esetében adott bikalutamid vagy a gyulladásgátlók és anabolikus szteroidok.[46] Működésüket a gyógyszerek közvetetten is befolyásolhatják a jelátviteli láncolat valamelyik tagjára hatva. A gyógyszerkutatások egyik célpontja az eddig relatíve kisebb figyelmet kapott NF-κB.[47][48][49][50] A nem nukleáris receptor-szerű transzkripciós faktorok kis molekulákkal való befolyásolása nehezebb feladat, de ezen a területen is történnek előrelépések.[51]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.