Polgári értelmiségi családban született. Hat testvére volt. Apja jogászprofesszor, 1931-től Santander és Toledo kormányzója, majd (1936–1939) diplomata volt Hágában.
1946-tól 1952-ig az UNESCO tolmácsa volt Párizsban. Professzionális forradalmárrá vált; először 1953-ban ment illegálisan a francóiSpanyolországba. 1954-ben a Spanyol Kommunista Párt központi bizottságának tagja lett. Az 1956-os év politikai fordulatot okozott világképében (a szovjet párt XX. kongresszusa, a lengyel és magyar események). Gondolkodásának megváltozásába belejátszott Lukács György munkásságának megismerése is.
1963-ban jelent meg remekmívű regénye: A nagy utazás (Le Grand voyage), amit magyarul 1964-ben adtak ki (ford.: Réz Pál). Ennek a kora-posztmodern, bonyolult szerkezetű műnek kerettörténete egy négynapos, szörnyű vonatút Buchenwaldba. A könyv címe kétértelmű: másik jelentése egy szellemi utazás, amit saját emlékeiben tesz meg a szerző, felmérni múltját, szellemi és politikai eszmélését.
Már látom, hogyan alakulnak a fiúk régi frontharcosokká. Én nem vagyok régi frontharcos. Én majdani frontharcos vagyok.
– Nagy utazás
Semprún 1964-ben szembekerült Santiago Carillóval, az SKP főtitkárával. Ennek következtében kizárták a pártból.
1965-ben jelent meg A háborúnak vége (La Guerre est finie) című forgatókönyve, amiből Alain Resnais készített maradandó értékű filmet. A film annak idején Magyarországon dobozban maradt, bár szinkronja elkészült. 1967-ben jelent meg Az ájulás (L’Évanouissement) című regénye (magyarul 1968-ban jelent meg).
Az 1968-as csehszlovákiai események hatására az író végleg szembefordult a kommunista eszmékkel.
1968-ban jelent meg a Ramon Mercader második halála (La Deuxième mort de Ramon Mercader) című regénye. Ez a könyv a történelmi parabola és a kémregény keveréke, keserű leszámolás a bolsevik forradalom következményeivel.
1988-ban térhetett haza Madridba, ahol 1988–1991 között kulturális miniszter volt.
Az írót 2011. június 7-én este, párizsi otthonában érte a halál.[1]
Regények
1963 – A nagy utazás (francia nyelven íródott, Le Grand voyage)
1965 – A háborúnak vége(La Guerre est finie)
1967 – Az ájulás (francia nyelven íródott, L’Évanouissement)
1968 – Ramon Mercader második halála (francia nyelven íródott, La Deuxième mort de Ramon Mercader)
1977 – Federico Sánchez önéletrajza(Autobiografía de Federico Sánchez)
1980 – De szép vasárnap! (francia nyelven íródott, Quel beau dimanche!)
1981 – Zagyvaság (francia nyelven íródott, L’Algarabie)
1986 – A fehér hegy (francia nyelven íródott, La Montagne blanche)
1987 – Nyecsajev visszatér (francia nyelven íródott, Netchaïev est de retour)
