humán fehérje From Wikipedia, the free encyclopedia
A ciklindependens kináz 1, röviden CDK1, más néven sejtciklusfehérje 2-homológ erősen állandósult szerin/treonin-fehérjekináz, mely a sejtciklus szabályzásában fontos.[1] Nagymértékben tanulmányozták S. cerevisiae belsejében és a fissziós S. pombében, ahol a cdc28, illetve a cdc2 gének kódolják.[2].[3]Ciklinpartnereivel a Cdk1 számos célszubsztrát foszforilációjára képes komplexeket alkot (S. cerevisiaeben több mint 75-öt azonosítottak); e fehérjék foszforilációja a sejtciklus előrehaladását okozza.[4]
A Cdk1 kis, 34 kDa-os állandósult fehérje. A humán Cdk1-homológ CDK1 élesztőhomológjával közel 63% szekvenciaazonosságot mutat. Ezenkívül a humán CDK1 képes a cdc2-mutációval rendelkező S. pombét menteni.[5][6] A Cdk1 nagy részét a más fehérjekinázokban is meglévő fehérjekináz-motívum teszi ki. A Cdk1 más kinázokhoz hasonlóan egy réssel rendelkezik, ahová kerülhet ATP. A Cdk1 szubsztrátjai ennek szája közelében kötnek, és a Cdk1 aminosavjai a γ-foszfát a szubsztrát szerin/treoninjának hidroxilcsoportjához kötését katalizálja.
E katalitikus mag mellett a Cdk1 más ciklindependens kinázokhoz hasonlóan T-gyűrűt is tartalmaz, mely ciklin nélkül megakadályozza az aktív helyhez való szubsztrátkötést. Ezenkívül megtalálható egy PSTAIRE hélix, mely ciklinkötéskor az aktív helyet áthelyezi és átrendezi, könnyítve a Cdk1 kinázaktivitását.[7]
A ciklinpartnerhez kötött Cdk1 foszforilációja a sejtciklus előrehaladását okozza. A Cdk1-aktivitás a legjobban a S. cerevisiaeben ismert, így ennek aktivitása szerepel itt.
Az S, cerevisiaeben a sejtciklusba lépést két szabályzó komplex, az SBF (SCB-kötő faktor) és az MBF (MCB-kötő faktor) szabályozza. E két komplex irányítja a G1/S géntranszkripciót, azonban általában inaktívak. Az SBF-et a Whi5 fehérje inhibeálja, azonban a Cln3-Cdk1 általi foszforilációkor ez kikerül, lehetővé téve a G1/S ciklin Cln1,2-t tartalmazó G1/S regulon transzkripcióját.[8] A G1/S ciklin-Cdk1 aktivitás az S fázisba lépést (például centromerek vagy az orsópólustest duplikációját) készíti elő, és megnöveli az S ciklin-szintet (S. cerevisiae-ben Clb5,6). A Clb5,6-Cdk1 komplexek a replikációs origó iniciációját okozzák;[9] azonban a Sic1 ezt inhibeálja, megakadályozva az idő előtti S-fázis-iniciációt.
A Cln1,2 vagy a Clb5,6-Cdk1 komplex aktivitása csökkenti a Sic1-szintet, lehetővé téve a megfelelő belépést az S fázisba. Végül az M ciklinek (például Clb1–4) foszforilációja a Cdk1-gyel alkotott komplexben az orsó összetételét és a testvérkromatidák elrendezését okozza. A Cdk1-foszforiláció aktiválja továbbá az ubikvitin-fehérje ligáz APCCdc20-at, lehetővé téve a kromatidák elválását és az M ciklinek bomlását. Ez végül a mitózis utolsó eseményeit, például az orsók lebomlását és a mitózisból való kilépést okozzák.
Sejtciklusban betöltött fontos szerepe révén a Cdk1 erősen szabályozott. A Cdk1-et szabályozza a ciklinpartnereihez való kötése. A ciklinkötés megváltoztatja a Cdk1 aktív helyének hozzáférését, lehetővé téve annak aktivitását, továbbá a ciklinek a Cdk1-aktivitáshoz specifikusak. Bizonyos ciklinek tartalmaznak a szubsztrátokkal közvetlenül kölcsönható hidrofób részt, biztosítva a célspecificitást.[10] Ezenkívül a ciklinek a Cdk1-et bizonyos sejtbeli helyekre mozgathatják.
A ciklinek általi szabályozáson túl a Cdk1-et szabályozza a foszforiláció. Egy állandósult tirozin (emberben Tyr15) foszforilációja inhibeálja a Cdk1-et, ez feltehetően megváltoztatja az ATP elrendeződését, megakadályozva hatékony működését. Az S. pombében például a nem teljes DNS-szintézis ilyen foszforilációt stabilizálhat, megakadályozva a mitózis folytatását.[11] Az eukariótákban állandósult Wee1 foszforilálja a Tyr15-t, a Cdc25 család tagjai ezt csökkentő foszfatázok. A kettő közti egyensúly biztosítja feltehetően a sejtciklus előrehaladását. A Wee1-et a Cdr1, a Cdr2 és a Pom1 irányítja.
A Cdk1-ciklin komplexeket a Cdk-inhibitor fehérjék közvetlen kötése is befolyásolja. Egy ilyen fehérje a Sic1. Ez sztöchiometriai inhibitor, mely közvetlenül köt a Clb5,6-Cdk1 komplexekhez. Cdk1-Cln1/2 által több helyen történő foszforilációja időzíti a Sic1 ubikvitinációját és bomlását, így az S-fázisba lépést is. Csak a Sic1 okozta gátlás megszűnte után kezdődhet a Clb5,6-aktivitás és az S fázis.
Nasmyth K(1993. április 1.).„Control of the yeast cell cycle by the Cdc28 protein kinase”. Curr. Opin. Cell Biol.5(2), 166–179. o. DOI:10.1016/0955-0674(93)90099-C. PMID 8507488.
Enserink JM, Kolodner RD(2010. május 1.).„An overview of Cdk1-controlled targets and processes”. Cell Division5(11), 11. o. DOI:10.1186/1747-1028-5-11. PMID 20465793.
Lee, Melanie(1987. június 1.).„Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2”. Nature327(6117), 31–35. o. DOI:10.1038/327031a0. PMID 3553962.
De Bondt HL, Rosenblatt J, Jancarik J, Jones HD, Morgan DO, Kim SH(1993. június 1.).„Crystal structure of cyclin-dependent kinase 2”. Nature363(6430), 595–602. o. DOI:10.1038/363595a0. PMID 8510751.
Jeffrey PD, Russo AA, Polyák K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP(1995. július 1.).„Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex”. Nature376(6538), 313–320. o. DOI:10.1038/376313a0. PMID 7630397.
Cross FR, Yuste-Rojas M, Gray S, Jacobson MD(1999. július 1.).„Specialization and targeting of B-type cyclins”. Mol Cell4(1), 11–19. o. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80183-5. PMID 10445023.
Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Johnson LN(1999. november 1.).„The structural basis for specificity of substrate and recruitment peptides for cyclin-dependent kinases”. Nat. Cell Biol.1(7), 438–443. o. DOI:10.1038/15674. PMID 10559988.
Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Basu A, Haldar S, Reed JC(2001).„Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia3(6), 550–9. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900213. PMID 11774038.
Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Haldar S, Reed JC(2001).„Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia3(1), 70–9. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900131. PMID 11326318.
Pines J, Hunter T(1989. szeptember 1.).„Isolation of a human cyclin cDNA: evidence for cyclin mRNA and protein regulation in the cell cycle and for interaction with p34cdc2”. Cell58(5), 833–846. o. DOI:10.1016/0092-8674(89)90936-7. PMID 2570636.
Kong M, Barnes EA, Ollendorff V, Donoghue DJ(2000. március 1.).„Cyclin F regulates the nuclear localization of cyclin B1 through a cyclin-cyclin interaction”. EMBO J.19(6), 1378–1388. o. DOI:10.1093/emboj/19.6.1378. PMID 10716937.
Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM(1992. szeptember 1.).„Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle”. Science257(5077), 1689–1694. o. DOI:10.1126/science.1388288. PMID 1388288.
Hannon GJ, Casso D, Beach D(1994. március 1.).„KAP: a dual specificity phosphatase that interacts with cyclin-dependent kinases”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.91(5), 1731–1735. o. DOI:10.1073/pnas.91.5.1731. PMID 8127873.
Gyuris J, Golemis E, Chertkov H, Brent R(1993. november 1.).„Cdi1, a human G1 and S phase protein phosphatase that associates with Cdk2”. Cell75(4), 791–803. o. DOI:10.1016/0092-8674(93)90498-F. PMID 8242750.
He J, Xu J, Xu XX, Hall RA(2003. július 1.).„Cell cycle-dependent phosphorylation of Disabled-2 by cdc2”. Oncogene22(29), 4524–4530. o. DOI:10.1038/sj.onc.1206767. PMID 12881709.
Zhan Q, Antinore MJ, Wang XW, Carrier F, Smith ML, Harris CC, Fornace AJ(1999. május 1.).„Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45”. Oncogene18(18), 2892–2900. o. DOI:10.1038/sj.onc.1202667. PMID 10362260.
Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW(2000. november 1.).„Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint”. J. Biol. Chem.275(47), 36892–36898. o. DOI:10.1074/jbc.M005319200. PMID 10973963.
Vairapandi M, Balliet AG, Hoffman B, Liebermann DA(2002. szeptember 1.).„GADD45b and GADD45g are cdc2/cyclinB1 kinase inhibitors with a role in S and G2/M cell cycle checkpoints induced by genotoxic stress”. J. Cell. Physiol.192(3), 327–338. o. DOI:10.1002/jcp.10140. PMID 12124778.
Tao W, Zhang S, Turenchalk GS, Stewart RA, St John MA, Chen W, Xu T(1999. február 1.).„Human homologue of the Drosophila melanogaster lats tumour suppressor modulates CDC2 activity”. Nat. Genet.21(2), 177–181. o. DOI:10.1038/5960. PMID 9988268.
Kharbanda S, Yuan ZM, Rubin E, Weichselbaum R, Kufe D(1994. augusztus 1.).„Activation of Src-like p56/p53lyn tyrosine kinase by ionizing radiation”. J. Biol. Chem.269(32), 20739–43. o. DOI:10.1016/S0021-9258(17)32054-9. PMID 8051175.
Pathan NI, Geahlen RL, Harrison ML(1996. november 1.).„The protein-tyrosine kinase Lck associates with and is phosphorylated by Cdc2”. J. Biol. Chem.271(44), 27517–27523. o. DOI:10.1074/jbc.271.44.27517. PMID 8910336.
Luciani MG, Hutchins JR, Zheleva D, Hupp TR(2000. július 1.).„The C-terminal regulatory domain of p53 contains a functional docking site for cyclin A”. J. Mol. Biol.300(3), 503–518. o. DOI:10.1006/jmbi.2000.3830. PMID 10884347.
Ababneh M, Götz C, Montenarh M(2001. május 1.).„Downregulation of the cdc2/cyclin B protein kinase activity by binding of p53 to p34(cdc2)”. Biochem. Biophys. Res. Commun.283(2), 507–512. o. DOI:10.1006/bbrc.2001.4792. PMID 11327730.
Tan F, Lu L, Cai Y, Wang J, Xie Y, Wang L, Gong Y, Xu BE, Wu J, Luo Y, Qiang B, Yuan J, Sun X, Peng X(2008. július 1.).„Proteomic analysis of ubiquitinated proteins in normal hepatocyte cell line Chang liver cells”. Proteomics8(14), 2885–2896. o. DOI:10.1002/pmic.200700887. PMID 18655026.
Ez a szócikk részben vagy egészben a Cyclin-dependent kinase 1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
Zhao LJ, Zhu H(2005).„Structure and function of HIV-1 auxiliary regulatory protein Vpr: novel clues to drug design”. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord.4(4), 265–275. o. DOI:10.2174/1568008043339668. PMID 15578977.
Le Rouzic E, Benichou S(2006).„The Vpr protein from HIV-1: distinct roles along the viral life cycle”. Retrovirology2, 11. o. DOI:10.1186/1742-4690-2-11. PMID 15725353.
Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY(2006).„Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions”. Cell Res.15(11–12), 923–934. o. DOI:10.1038/sj.cr.7290370. PMID 16354571.
Rietbrock N, Keller F(1977).„[Biologic availability and "1st pass" effect of drugs]”. Fortschr. Med.95(28), 1765–6, 1774–80. o. PMID 914146.
Azzi L, Meijer L, Reed SI, Pidikiti R, Tung HY(1992).„Interaction between the cell-cycle-control proteins p34cdc2 and p9CKShs2. Evidence for two cooperative binding domains in p9CKShs2”. Eur. J. Biochem.203(3), 353–360. o. DOI:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16557.x. PMID 1310466.
Dutta A, Stillman B(1992).„cdc2 family kinases phosphorylate a human cell DNA replication factor, RPA, and activate DNA replication”. EMBO J.11(6), 2189–99. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05278.x. PMID 1318195.
Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM(1992).„Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle”. Science257(5077), 1689–1694. o. DOI:10.1126/science.1388288. PMID 1388288.
Russo GL, Vandenberg MT, Yu IJ, Bae YS, Franza BR, Marshak DR(1992).„Casein kinase II phosphorylates p34cdc2 kinase in G1 phase of the HeLa cell division cycle”. J. Biol. Chem.267(28), 20317–25. o. DOI:10.1016/S0021-9258(19)88704-5. PMID 1400350.
Seth A, Alvarez E, Gupta S, Davis RJ(1992).„A phosphorylation site located in the NH2-terminal domain of c-Myc increases transactivation of gene expression”. J. Biol. Chem.266(35), 23521–4. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)54312-X. PMID 1748630.
Lees JA, Buchkovich KJ, Marshak DR, Anderson CW, Harlow E(1992).„The retinoblastoma protein is phosphorylated on multiple sites by human cdc2”. EMBO J.10(13), 4279–90. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1991.tb05006.x. PMID 1756735.
Nissen MS, Langan TA, Reeves R(1991).„Phosphorylation by cdc2 kinase modulates DNA binding activity of high mobility group I nonhistone chromatin protein”. J. Biol. Chem.266(30), 19945–52. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)54874-2. PMID 1939057.