ציטוקין

ציטוקינים (Cytokines) הם חלבונים קטנים שמהווים את הבסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון.

ציטוקין

אינטרלויקין 16 הוא דוגמה לציטוקין
שיוך	signaling molecule, גליקופרוטאין, חלבון
מזהים
FMA	84050
קוד MeSH	D12.644.276.374
מזהה MeSH	D016207
מערכת השפה הרפואית המאוחדת	C0079189

הציטוקינים מופרשים בעיקר על ידי תאי מערכת החיסון, אך גם על ידי תאים אחרים, כולל תאים שאינם שייכים למערכת החיסון כגון תאי עצם ותאים של כלי דם. הציטוקינים הם בעלי טווח פעילות קצר-בינוני לרוב, פועלים באמצעות רצפטורים, ומשתתפים בתהליכים רבים. הפעילות הציטוקינית היא לרוב מקומית, אך במקרים מסוימים יש השפעה על הגוף כולו. הם פועלים בריכוזים נמוכים יחסית, על ידי קישור לרצפטורים באפיניות גבוהה ביותר.

הציטוקינים הראשונים זוהו באמצע שנות ה-60 של המאה ה-20, כאשר MIF (ראשי תיבות באנגלית: Migration Inhibition Factor, "גורם עיכוב נדידת תאים") התגלה במקביל על ידי ג'ון דייוויד ובארי בלום. הציטוקינים הראשונים התגלו בתרביות של תאי כליה במעבדתו של סטנלי כהן ב-1974.

סיווג ציטוקינים

את הציטוקינים ניתן לחלק למספר קבוצות. תהליך קביעת השמות של הציטוקינים התבצע פעמים רבות לפני גילוי פעילותם, ולכן ישנה טרמינולוגיה בלתי עקבית בנושא זה (ולמעשה במערכת החיסון כולה). רבים מהציטוקינים נקראו "מתווכי תאי-דם לבנים", או בלועזית Interleukins. כפועל יוצא, רבים מהציטוקינים מסומנים בקיצור באותיות IL, ולאחריהן מספר.

חלוקה תפקודית של ציטוקינים

• ציטוקינים מעודדי דלקת: IL-1, IL-6, IL-17 ו-TNF-α.

בעכברים IL-11 מעודד דלקת. דיכויו הביא להארכת החיים בבריאות טובה^[1][2].

• ציטוקינים מדכאי דלקת: IL-10, TNF-β.
• אינטרפרונים (Interferons) - ציטוקינים המעורבים בפעילות כנגד וירוסים. האינטרפרונים הידועים מכולם הם IFN-α, IFN-β ו-IFN-γ, אך ישנם גם אחרים.

• 

  כימוקינים (Chemokines) - קבוצת ציטוקינים אשר גורמים לכימוטקסיס (שינוע) והתגייסות של תאי דם לבנים לאזור מסוים. מוכרות כיום ארבע קבוצות של כימוקינים, המסווגות בהתאם למבנה המולקולרי של החלבונים: C, CC, CXC ו-CX3C. בכל משפחה של כימוקינים ישנם חברים רבים, אותם נהוג לסמן באות L (קיצור של ליגנד) ומספרים. סימון זה מסייע להבדיל בין הכימוקין עצמו, לבין הקולטן שלו - אשר מסומן באופן דומה, אך עם האות R במקום האות L (קיצור של רצפטור). כימוקינים בולטים כוללים את CXCL8, CXCL5, CCL2 ו-CX3CL1. היסטורית רבים מהכימוקינים קיבלו שמות נפרדים בעת גילוים, ללא ההקשר של משפחת הכימוקינים, ולכן הם מכונים במספר רב של שמות. לדוגמה, הכימוקין CXCL8 כונה בעבר IL-8, והכימוקין CCL2 נקרא גם MCP-1.
• ציטוקינים המטופואטיים - ציטוקינים אשר יכולים לגרום לשגשוג והתרבות של תאי מערכת החיסון. ביניהם ניתן למנות את IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, GM-CSF, G-CSF, אריתרופואטין ועוד.
• ציטוקינים ממשפחת ה-TNF - בקבוצה קטנה של ציטוקינים בעלי דמיון מבני. באופן חריג, מולקולות ממשפחה נותרות לעיתים קשורות לממברנה של התא, ולא מופרשות. אמנם מאפיין זה נפוץ, אך איננו הכרחי ולא קיים בכל חברי המשפחה. לרוב ציטוקינים ממשפחת ה-TNF יובילו לתמותת התא, או לאקטיבציה של תאים חיסוניים. בין היתר ניתן למנות את הציטוקינים והמולקולות TNF-α, TNF-β, CD40L,Fas (CD95), BAFF ו-APRIL. ‏TNF הוא ראשי תיבות של Tumor Necrosis Factor ("פקטור הרג גידולים"). מקור ראשי תיבות אלו הוא בחקר הסרטן, שם ציטוקין זה התגלה לראשונה, ומכאן ניתן להסיק על ההשפעה מרחיקת הלכת של ציטוקין בנוגע להרג תאים.

ניתן לסווג ציטוקינים גם לפי התאים המפרישים אותם, וכן לפי פעילותם המשותפת.

סיווג ציטוקינים לפי תאי T_H

• ציטוקינים המופרשים על ידי תאי T_H1 - ציטוקינים אלה משתתפים בהגברה של תגובות חיסוניות מתווכות תאית (Cell Mediated Immunity), כלומר, משפיעים על פעילותם של תאי CTL ותאים מקרופאג'ים. בין חברי המשפחה ניתן לציין במיוחד את IFN-γ ו-TNF-α.
• ציטוקינים המופרשים על ידי תאי T_H2 - ציטוקינים המשתתפים בהגברת תגובות חיסוניות מתווכות נוגדנים (Humeral Immunity), וכן על תגובות חיסוניות כנגד טפילים. ציטוקינים אלה משפיעים על הבשלת תאי B, וגם על גרנולוציטים רבים כמו אאוזינופילים, באזופילים ותאי מאסט (מעודדים דה-גרנולציה). משפחה זו כוללת את הציטוקינים IL-4, IL-5 ו-IL-13.
• ציטוקינים המופרשים על ידי תאי T_H17 - ציטוקינים המתאפיינים בפעילות מעודדת-דלקת חזקה במיוחד. בין היתר ניתן למנות את הציטוקינים IL-17 (IL17-A), IL17B, IL17C, IL17D, ו-IL17F. תאים סטרומליים (מבניים) ותאי אנדותל בסביבה הדלקתית מגיבים לציטוקינים ממשפחת IL-17, ובתגובה מפרישים כימוקינים רבים, ומגייסים לסביבה המודלקת תאים חיסוניים. הכימוקין המרכזי שמופרש בתנאים אלו הוא CXCL8, כימוקין המגייס בעיקר נויטרופילים. מסתמן כי ציטוקינים ממשפחת ה-IL-17 משתתפים בפתופיזיולוגיה של מספר מחלות אוטואימוניות.
• ציטוקינים המופרשים על ידי תאי Treg - תאי T רגולטוריים אחראיים לדיכוי פעילות חיסונית, וכפועל יוצא ציטוקינים המופרשים על ידי תאים אלו הם מדכאי-דלקת. ציטוקינים אלו כוללים את IL-10, IL-35 ו-TNF-β.
• ציטוקינים המופרשים על ידי תאי TFH - תאי T הם תאים התומכים בהתמיינות של תאי B לכדי תאי פלזמה. פעולתם מתווכת על ידי ביטוי הציטוקינים CD40L, IL-4 ו-IL-21.

מאפיינים ואופן פעולה

מסלול הפרשת ציטוקינים והורמונים. הפרשה אוטוקרינית מאופיינת בכך שהתא מפריש ליגנדים לסביבה החוץ תאית, אשר לאחר מכן נקשרים לקולטנים על פני הממברנה של אותו התא. הפרשה פראקרינית היא דומה להפרשה אוטוקרינית, אך במקום להיקשר לקולטנים באותו התא - הליגנדים נקשרים לקולטנים הנמצאים על תאים סמוכים. הפרשה אנדוקרינית היא שונה, ומתבטאת בפיזור הליגנדים ברחבי הגוף דרך זרם הדם. כך ישנו קישור רחוק-טווח בין תאים שונים מרחבי הגוף.

הציטוקינים בדרך-כלל אינם מיוצרים בכל העת, אלא בעיקר לאחר מפגש עם אנטיגן. רוב הציטוקינים פועלים באופן אוטוקריני (כלומר, פועלים על אותם התאים עצמם שהפרישו אותם) או פאראקריני (פועלים על תאים סמוכים), אך לעיתים ישנה גם השפעה אנדוקרינית (סיסטמית), בייחוד כאשר ריכוז הציטוקינים גבוה במיוחד. שפעול של מערכת החיסון מאופיין בשלב מוקדם בביסוס דלקת, תהליך הנשען על הציטוקינים מעודדי הדלקת IL-1, IL-6, TNF-α ואחרים. מלבד פעילותם האוטו/פראקרינים בסביבת הדלקת, ציטוקינים אלה גם אחראיים לסימנים וסימפטומים סיסטמיים, כמו חום גבוה, חולשה, וחוסר תיאבון. כפועל יוצא, חום גבוה איננו מהווה מחלה, אלא ביטוי לשפעול מערכת החיסון מגורם כזה או אחר. הגורם לכך עשוי להיות שפיר, כמו חיסון, או פתולוגי, כמו הידבקות בפתוגן (וירוס/חיידק) או נאופלסטי (סרטני).

רוב הציטוקינים מסוגלים לעורר מספר תגובות שונות בתאי היעד שלהם, תופעה המכונה פליאוטרופיזם או רב-תגובתיות. הסיבה לכך היא שלסוגים שונים של תאים יש במקרים רבים קולטנים לאותו הציטוקין. באותה העת, לציטוקינים רבים השפעה דומה או זהה, כיוון שהם מעוררים בדיוק את אותה תגובה של שרשרת העברת אותות בכל תאי היעד. תכונה זו נקראת 'יתירות', או Redundancy. לרבים מהציטוקינים הידועים ישנה גם השפעה מעודדת וגם יכולת מדכאת על לימפוציטים בפרט, ועל התגובה החיסונית בכלל, כתלות בתנאים בהם הם פועלים. כאשר שני ציטוקינים מגבירים זה את זה, נאמר עליהם כי הם פועלים באופן סינרגיסטי. מנגד כאשר הציטוקינים נוגדים זה את זה, האינטראקציה ביניהם נקראת אנטגוניזם.

מנגנון פעילות

הציטוקינים נקשרים לקולטנים ייחודיים לסוג תאים מסוים, הממוקמים על-גבי ממברנות התאים. קישור הציטוקין לקולטן מעורר שרשרת תגובות כימיות באמצעותה מתרחשת העברת אות בתא (Signal transduction cascade), ובסופה היא מובילה לשינויים ברמה הביוכימית וברמת הפנוטיפ. רבים מהקולטנים לציטוקינים הם רצפטורים הקשורים לפעילות טירוזין קינאז אך למעשה אינם קולטני טירוזין קינאזות (TRK).

אירועים מרכזיים בהולכת אותות באמצעות JAK-STAT.

מרבית הציטוקינים נקשרים לקולטנים אשר מעוררים העברת אותות באמצעות מערכת ה-JAK-STAT. במערכת זו, חלבוני ה-JAK הם קינאזות הפועלות על שיירי טירוזין, ופעילותם מובילה לגיוס ולשפעול מוליכים-תוך-תאיים שנקראים STAT. חלבוני ה-STAT המשופעלים יוצרים דימרים שחודרים לגרעין התא, שם הם פועלים כפקטורי שעתוק. ישנם חלבוני JAK רבים, וכן חלבוני STAT רבים, והצירוף הייחודי של אותם חלבוני JAK-STAT אחראי לביטוי גנים ספציפיים. מבחינה טרמינולוגית, JAK אלה ראשי תיבות ל-Janus Kinase, ואילו STAT הם ראשי תיבות ל-Signal Transducer and Activation of Transcription ("מוליך אות ומשפעל שעתוק").

ראו גם

• סערת ציטוקינים

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא ציטוקין בוויקישיתוף

• ציטוקין, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)
• מחקר המקשר בין רמת הציטוקינים בגוף ובין דיכאון (מאמר באנגלית)
• דיווח אודות מחקר בנוגע לתופעות הלוואי של בקיעת שיניים אצל תינוקות, בו נמצא כי במשך שלושה ימים הסמוכים למועד פריצת השן לחלל הפה, מופרשים בצורה מוגברת חומרים ציטוקינים לנוזל החניכיים (המקיף את השן הבוקעת), והם אלו שאחראים להפרעות הסיסטמיות המלוות את הבקיעה, כמו: עליית חום, הפרעות שינה, בעיות עיכול והפרעות בתיאבון.
• ציטוקינים, דף שער בספרייה הלאומית

הערות שוליים

1. גדעון לב, חסימת חלבון המעורב ביצירת דלקות האריכה בצורה חריגה את חייהם של עכברים, באתר הארץ, 23 ביולי 2024
2. Anissa A. Widjaja et al., Inhibition of IL-11 signalling extends mammalians healthspan and lifespan, July 17, 2024