מחצית החיים הביולוגית

זמן מחצית חיים ביולוגי (ידוע גם כמחצית חיים של אלימינציה, זמן מחצית חיים תרופתי) הוא הזמן שבו ריכוז של חומר ביולוגי (כגון תרופה) יורד מהריכוז המרבי שלו ( C_max) למחצית מ-C_max בפלזמת הדם,^{[1][2][3][4][5]} והוא מסומן כ-${\displaystyle t_{\frac {1}{2}}}$.^[2][4]

מדד זה משמש למדידת קצב הסילוק של מטבוליטים, סמים, תרופות ומולקולות איתות מהגוף. בדרך כלל, זמן מחצית החיים הביולוגי מתייחס לניקוי הטבעי של הגוף באמצעות פעולות הכבד, הכליות והמעיים. מדד מחצית החיים הביולוגית הוא שימושי כאשר קצב הסילוק הוא, בקירוב, מעריכי.^[6]

בהקשר רפואי, זמן מחצית חיים מתאר במפורש את הזמן שלוקח לריכוז הפלזמה בדם של חומר ליפחות בחצי (זמן מחצית חיים בפלזמה) מהמצב היציב שלו, כאשר הוא נמצא במחזור הדם של יצור חי. מדידה זו שימושית ברפואה, פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה מכיוון שהיא עוזרת לקבוע כמה מהתרופה רצוי לתת ובאיזו תדירות יש צורך ליטול אותה אם יש צורך בכמות ממוצעת מסוימת באופן קבוע. לעומת זאת, היציבות של חומר בפלזמה מתוארת כיציבות פלזמה.

הקשר בין זמן מחצית החיים הביולוגי לבין יציבות הפלזמה של חומר יכול להיות מורכב, עקב גורמים הכוללים הצטברות ברקמות (קשירת חלבון), מטבוליטים פעילים ואינטראקציות עם הקולטן.^[7]

דוגמאות

מים

זמן מחצית החיים הביולוגי של מים באדם הוא כ-7 עד 14 ימים. הוא יכול להשתנות על ידי התנהגות. שתיית כמויות גדולות של אלכוהול תפחית את זמן מחצית החיים הביולוגי של המים בגוף.^[8][9] השפעה זו שימשה לטיהור בני אדם שספגו מי טריטיום. הבסיס לשיטת טיהור זו הוא הגדלת קצב החלפת המים שבגוף למים חדשים.

אלכוהול

קצב סילוק אתנול (ממשקאות אלכוהול) מהגוף באמצעות חמצון על ידי אלכוהול דהידרוגנאז בכבד הוא מוגבל. מכאן, שסילוק ריכוז גדול של אלכוהול מהדם עשוי לעקוב אחר קינטיקה מסדר אפס. כמו כן, השלבים מגבילי הקצב עבור חומר אחד, עשויים להיות משותפים עם חומרים אחרים. לדוגמה, ניתן להשתמש בריכוז האלכוהול בדם כדי לשנות את הביוכימיה של מתנול ואתילן גליקול, שהם רעילים מאד ועלולים לגרום עיוורון ומוות. כדי למנוע את חמצון המתנול לפורמלדהיד ולחומצה פורמית, הרעילים בגוף האדם, ניתן לתת כמות מתאימה של אתנול לאדם שבלע מתנול.^[10] אדם שבלע אתילן גליקול יכול להיות מטופל באותו אופן. זמן מחצית החיים תלוי בקצב חילוף החומרים האישי.

תרופות מרשם נפוצות

חומר	זמן מחצית חיים ביולוגי
אדנוזין	פחות מ-10 שניות (הערכה)[11]
נוראפינפרין	2 דקות[12]
אוקסליפלטין	14 דקות[13]
זלפלון	שעה אחת
מוֹרפִין	1.5–4.5 שעות
מתוטרקסט	3-10 שעות (מינונים נמוכים יותר), 8-15 שעות (מינונים גבוהים יותר)[14]
מתדון	15-72 שעות במקרים נדירים עד 8 ימים[15]
דיאזפאם	20–50 שעות מטבוליט פעיל ( nordazepam ): 30-200 שעות[16]
פניטואין	20–60 שעות[17]
בופרנורפין	28–35 שעות
קלונאזפאם	30–40 שעות[18]
דונפזיל	3 ימים (70 שעות)[19]
פלווקסטין	4-6 ימים (תחת ניהול רציף) מטבוליט ליפופילי פעיל ( נורפלווקסטין ): 4-16 ימים[20]
אמיודרון	14-107 ימים[21]
ונדטניב	19 ימים[22]
דוטאסטריד	21-35 ימים (תחת ניהול מתמשך)[23]
בדקילין	165 ימים[24]

מתכות

זמן מחצית החיים הביולוגי של צסיום בבני אדם הוא בין חודש לארבעה חודשים. ניתן לקצר זאת על ידי הזנת האדם בתרכובת כחול פרוסי. הכחול הפרוסי פועל במערכת העיכול כמחליף יונים מוצקים, הסופג את הצזיום תוך שחרור יוני אשלגן.

עבור חלק מהחומרים, יש להתייחס לגוף האדם או החיה כמורכב מכמה מדורים, שלכל אחד מהם זיקה משלו לחומר, ולכל מדור זמן מחצית חיים ביולוגי שונה (מודלים פרמקוקינטיים מבוססי פיזיולוגיה). ניסיונות לא זהירים להסיר חומר ממדור אחד, עלולים להגביר את ריכוזו במדור אחר. לדוגמה, אם לאדם המזוהם בעופרת ניתן EDTA בטיפול כלציה, הרי שבעוד קצב איבוד העופרת מהגוף יעלה, העופרת בגוף תיטה יותר גם לעבור למוח, בו היא תגרום לנזק הגדול ביותר.^[25]

• לפולוניום בגוף יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-30 עד 50 יום.
• לצסיום בגוף יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כחודש עד ארבעה חודשים.
• לכספית (כמו מתיל כספית) בגוף יש זמן מחצית חיים של כ-65 ימים.
• לעופרת בדם יש מחצית חיים של 28–36 ימים.^[26][27]
• לעופרת בעצם יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כעשר שנים.
• לקדמיום בעצם יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-30 שנה.
• לפלוטוניום בעצם יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-100 שנים.
• לפלוטוניום בכבד יש זמן מחצית חיים ביולוגי של כ-40 שנה.

זמן מחצית חיים היקפי

לחומרים מסוימים עשויים להיות זמני מחצית חיים שונים במדורי גוף שונים. לדוגמה, לאוקסיטוצין יש בדרך כלל זמן מחצית חיים של כשלוש דקות בדם כאשר ניתן לוריד. פפטידים כמו אוקסיטוצין, הניתנים באופן היקפי (למשל תוך ורידי) חוצים את מחסום הדם-מוח באופן מזערי, אם כי כמויות קטנות מאוד (< 1%) אכן נכנסות למערכת העצבים המרכזית בבני אדם כאשר ניתנות דרך זו.^[28] דווח כי בניגוד למתן היקפי, כאשר ניתן תוך-בהסנפה באמצעות תרסיס לאף, אוקסיטוצין חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח ומביא להשפעות פסיכואקטיביות בבני אדם.^[29][30] בנוסף, שוב בניגוד למקרה של מתן היקפי, דווח כי לאוקסיטוצין בהסנפה יש זמן מחצית חיים של לפחות 2.25 שעות ועד 4 שעות במערכת העצבים המרכזית.^[31][32]

משוואות קצב

סילוק (אלימינציה) מסדר ראשון

ציר זמן של תהליך דעיכה אקספוננציאלי^[33][34][35]

זמן (t)	אחוז מהערך ההתחלתי	אחוזי השלמה
t½	50%	50%
t½ × 2	25%	75%
t½ × 3	12.5%	87.5%
t½ × 3.322	10.00%	90.00%
t½ × 4	6.25%	93.75%
t½ × 4.322	5.00%	95.00%
t½ × 5	3.125%	96.875%
t½ × 6	1.5625%	98.4375%
t½ × 7	0.781%	99.219%
t½ × 10	0.098%	99.902%

זמני מחצית חיים חלים על תהליכים שבהם קצב הסילוק הוא מעריכי (אקספוננציאלי). אם ${\displaystyle C(t)}$ הוא הריכוז של חומר בזמן ${\displaystyle t}$, התלות בזמן שלו ניתנת על ידי הנוסחה

${\displaystyle C(t)=C(0)e^{-kt}\,}$

כאשר k הוא קבוע קצב התגובה. קצב דעיכה כזה נובע מתגובה מסדר ראשון שבה קצב הסילוק הוא יחסי לכמות החומר:^[36]

${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}=-kC.}$

זמן מחצית החיים של תהליך זה הוא^[36]

${\displaystyle t_{\frac {1}{2}}={\frac {\ln 2}{k}}.\,}$

לחלופין, זמן מחצית חיים ניתן לחשב בנוסחה

${\displaystyle t_{\frac {1}{2}}={\frac {\ln 2}{\lambda _{z}}}\,}$

כאשר λ _z הוא שיפוע השלב הסופי של עקומת זמן-ריכוז של החומר בסולם חצי-לוגריתמי.^[37][38]

זמן מחצית החיים נקבע על ידי פינוי (CL) ונפח התפלגות (V_D) והקשר מתואר על ידי המשוואה הבאה:

${\displaystyle t_{\frac {1}{2}}={\frac {{\ln 2}\cdot {V_{D}}}{CL}}\,}$

בשימוש קליני, המשמעות היא שיש להמתין פי 4 עד 5 מזמן מחצית החיים עד שריכוז התרופה בסרום מגיע למצב יציב לאחר תחילת מינון סדיר, הפסקה או שינוי המינון. כך, למשל, לדיגוקסין יש זמן מחצית חיים של 24–36 שעות והמשמעות היא המתנה של כשבוע להשפעה מלאה של שינוי במינון. מסיבה זו, תרופות עם זמן מחצית חיים ארוך (למשל, אמיודרון, עם _½t של כ-58 ימים) מתחילים בדרך כלל במינון טעינה כדי להשיג את האפקט הקליני הרצוי מהר יותר.

זמן מחצית חיים דו-שלבי (בי-פאזי)

תרופות רבות עוקבות אחר עקומת סילוק דו-שלבית - תחילה מדרון תלול ואחריה מדרון רדוד:

חלק תלול (ראשוני) של העקומה --> פיזור ראשוני של התרופה בגוף.

חלק רדוד של העקומה --> הפרשה סופית של התרופה, התלויה בשחרור התרופה ממדורי הרקמה לדם.

מחצית החיים הארוכה יותר נקראת מחצית החיים הסופית. מחצית החיים של הרכיב הגדול ביותר נקראת מחצית החיים הדומיננטית.^[36] לתיאור מפורט יותר, ראו פרמקוקינטיקה § מודלים מרובי תאים.

ערכים ומשוואות לדוגמה

פרמקוקינטיקה - בשיטה המטרית

מאפיין	תיאור	סימול	יחידה	נוסחה	ערך מחושב לדוגמה
מנה	כמות התרופה הניתנת.	${\displaystyle D}$	${\displaystyle \mathrm {mol} }$	פרמטר מתוכנן	500 mmol
מרווח בין מנות	זמן בין נטילת המנות.	${\displaystyle \tau }$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	פרמטר מתוכנן	24 h
Cmax	ריכוז השיא של התרופה בפלסמה לאחר נטילתה.	${\displaystyle C_{\text{max}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	מדידה ישירה	60.9 mmol/L
tmax	הזמן הנדרש להגיע ל-Cmax.	${\displaystyle t_{\text{max}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	מדידה ישירה	3.9 h
Cmin	הריכוז הנמוך (שפל (אנ')) שהתרופה מגיעה אליו לפני שניטלת המנה הבאה.	${\displaystyle C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	מדידה ישירה	27.7 mmol/L
Cavg	הריכוז הממוצע של התרופה בפלסמה בזמן שבין המנות במצב יציב (אנ')	${\displaystyle C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {h\times mmol/L} }$	${\displaystyle {\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}}$	55.0 h×mmol/L
נפח הפיזור	הנפח המסתבר שבו התרופה מתפזרת (כלומר, הפרמטר של היחס בין ריכוז התרופה בפלסמה לכמותה בגוף).	${\displaystyle V_{\text{d}}}$	${\displaystyle \mathrm {L} }$	${\displaystyle {\frac {D}{C_{0}}}}$	6.0 L
ריכוז	כמות התרופה בנפח נתון של פלסמה.	${\displaystyle C_{0},C_{\text{ss}}}$	${\displaystyle \mathrm {mmol/L} }$	${\displaystyle {\frac {D}{V_{\text{d}}}}}$	83.3 mmol/L
זמן מחצית החיים של ספיגה	הזמן הדרוש ל-50% של מנה נתונה של תרופה להיספג למחזור הדם.[39]	${\displaystyle t_{{\frac {1}{2}}a}}$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{k_{\text{a}}}}}$	1.0 h
קבוע קצב הספיגה	הקצב בו התרופה נכנסת לגוף דרך הפה או דרכים אחרות שאינן כלי הדם.	${\displaystyle k_{\text{a}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} ^{-1}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}a}}}}$	0.693 h−1
זמן מחצית החיים של הסילוק	הזמן הדרוש להגעת ריכוז התרופה למחצית ערכו ההתחלתי.	${\displaystyle t_{{\frac {1}{2}}b}}$	${\displaystyle \mathrm {h} }$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{k_{\text{e}}}}}$	12 h
קבוע קצב הסילוק (אנ')	קצב סילוק התרופה מהגוף.	${\displaystyle k_{\text{e}}}$	${\displaystyle \mathrm {h} ^{-1}}$	${\displaystyle {\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}b}}}={\frac {CL}{V_{\text{d}}}}}$	0.0578 h−1
קצב העירוי	קצב העירוי הנדרש לאיזון הסילוק.	${\displaystyle k_{\text{in}}}$	${\displaystyle \mathrm {mol/h} }$	${\displaystyle C_{\text{ss}}\cdot CL}$	50 mmol/h
שטח תחת עקומה	האינטגרל של עקומת ריכוז-זמן (אחרי מנה בודדת או במצב יציב).	${\displaystyle AUC_{0-\infty }}$	${\displaystyle \mathrm {M} \cdot \mathrm {s} }$	${\displaystyle \int _{0}^{\infty }C\,\operatorname {d} t}$	1,320 h×mmol/L
		${\displaystyle AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}$	${\displaystyle \mathrm {M} \cdot \mathrm {s} }$	${\displaystyle \int _{t}^{t+\tau }C\,\operatorname {d} t}$
Clearance	נפח הפלסמה ממנו מסולקת התרופה ביחידת זמן.	${\displaystyle CL}$	${\displaystyle \mathrm {m} ^{3}/\mathrm {s} }$	${\displaystyle V_{\text{d}}\cdot k_{\text{e}}={\frac {D}{AUC}}}$	0.38 L/h
זמינות ביולוגית (אנ')	שיעור התרופה הזמין למחזור הדם.	${\displaystyle f}$	Unitless	${\displaystyle {\frac {AUC_{\text{po}}\cdot D_{\text{iv}}}{AUC_{\text{iv}}\cdot D_{\text{po}}}}}$	0.8
תנודתיות (אנ')	תנודת שיא-שפל במרווח מינון יחיד במצב יציב.	${\displaystyle \%PTF}$	${\displaystyle \%}$	${\displaystyle 100{\frac {C_{{\text{max}},{\text{ss}}}-C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}{C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}}}$ where ${\displaystyle C_{{\text{av}},{\text{ss}}}={\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}}$	41.8%

ראו גם

• מחצית חיים

הערות שוליים

1. "Pharmacology in one semester". אורכב מ-המקור ב-22 באוקטובר 2020. נבדק ב-20 בפברואר 2020. {{cite web}}: (עזרה)
2. "Half-Life (t½) Definition". AIDSinfo. 2020-02-19. נבדק ב-2020-02-20.
3. Curry, Stephen H. (1993). "PHARMACOKINETICS OF ANTIPSYCHOTIC DRUGS". Antipsychotic Drugs and their Side-Effects. Elsevier. pp. 127–144. doi:10.1016/b978-0-12-079035-7.50015-4. ISBN 978-0-12-079035-7. The elimination half-life measures the kinetics of loss of drug from the body as a whole once all distribution equilibria have been achieved.
4. Dasgupta, Amitava; Krasowski, Matthew D. (2020). "Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring". Therapeutic Drug Monitoring Data. Elsevier. pp. 1–17. doi:10.1016/b978-0-12-815849-4.00001-3. ISBN 978-0-12-815849-4. The half-life of a drug is the time required for the serum concentration to be reduced by 50%. Once the half-life of the drug is known, the time required for clearance can be estimated. Approximately 97% of the drug is eliminated by 5 halflives, while ~99% is eliminated by 7 half-lives.
5. Toutain, P. L.; Bousquet-Melou, A. (2004). "Plasma terminal half-life" (PDF). Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 27 (6): 427–439. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00600.x. PMID 15601438. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2020-02-20. Following i.v. administration, the terminal half-life is the time required for plasma/blood concentration to decrease by 50% after pseudo-equilibrium of distribution has been reached; then, terminal half-life is computed when the decrease in drug plasma concentration is due only to drug elimination, and the term ‘elimination half-life’ is applicable. Therefore, it is not the time necessary for the amount of the administered drug to fall by one half.
6. International Union of Pure and Applied Chemistry. "Biological Half Life". Compendium of Chemical Terminology Internet edition.
7. Lin VW; Cardenas DD (2003). Spinal Cord Medicine. Demos Medical Publishing, LLC. p. 251. ISBN 1-888799-61-7.
8. Nordberg, Gunnar (2007). Handbook on the toxicology of metals. Amsterdam: Elsevier. p. 119. ISBN 978-0-12-369413-3.
9. Silk, Kenneth R.; Tyrer, Peter J. (2008). Cambridge textbook of effective treatments in psychiatry. Cambridge, UK: Cambridge University Press. p. 295. ISBN 978-0-521-84228-0.
10. Jeffrey A Kraut, Approach to the Treatment of Methanol Intoxication, American journal of kidney diseases, 1 68, 2016, עמ' 161-7 doi: 10.1053/j.ajkd.2016.02.058
11. Haberfeld H, ed. (2020). Austria-Codex (בגרמנית). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Adenosin Baxter3 mg/ml Injektionslösung.
12. Haberfeld H, ed. (2020). Austria-Codex (בגרמנית). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Noradrenalin Orpha 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
13. Ehrsson, Hans; et al. (Winter 2002). "Pharmacokinetics of oxaliplatin in humans". Medical Oncology. 19 (4): 261–5. doi:10.1385/MO:19:4:261. PMID 12512920. אורכב מ-המקור ב-2007-09-28. נבדק ב-2007-03-28.
14. "Trexall, Otrexup (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". reference.medscape.com.
15. Manfredonia, John (במרץ 2005). "Prescribing Methadone for Pain Management in End-of-Life Care". Journal of the American Osteopathic Association. 105 (3 supplement): S18-21. PMID 18154194. נבדק ב-2007-01-29. {{cite journal}}: (עזרה)
16. "אסיול - עלון לרופא" (PDF) (באנגלית). Teva Pharmaceutical Industries Ltd. בנובמבר 2020. נבדק ב-2022-12-20. {{cite web}}: (עזרה)
17. Haberfeld H, ed. (2020). Austria-Codex (בגרמנית). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Epilan D 100 mg-Tabletten.
18. "Klonopin (clonazepam) Prescribing Guide" (PDF). Genetech USA, Inc. באוקטובר 2017. נבדק ב-2019-01-20. {{cite web}}: (עזרה)
19. Asiri, Yousif A.; Mostafa, Gamal A.E. (2010). "Donepezil". Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Vol. 35. Elsevier. pp. 117–150. doi:10.1016/s1871-5125(10)35003-5. ISBN 978-0-12-380884-4. ISSN 1871-5125. PMID 22469221. Plasma donepezil concentrations decline with a half-life of approximately 70 h. Sex, race, and smoking history have no clinically significant influence on plasma concentrations of donepezil [46–51].
20. "פרוזק - עלון לרופא" (PDF) (באנגלית). Eli Lilly. בפברואר 2021. נבדק ב-2022-12-20. {{cite web}}: (עזרה)
21. Haberfeld H, ed. (2020). Austria-Codex (בגרמנית). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Sedacoron 200 mg-Tabletten.
22. "Caprelsa (vandetanib) Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information" (PDF). Sanofi Genzyme, Cambridge, MA, Dec 2016. נבדק ב-24 בפברואר 2020. {{cite web}}: (עזרה)
23. Haberfeld H, ed. (2020). Austria-Codex (בגרמנית). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Avodart 0,5 mg Weichkapseln.
24. "Sirturo (bedaquiline) Tablets. Full Prescribing Information" (PDF). Janssen Products, Dec 2012. נבדק ב-24 בפברואר 2020. {{cite web}}: (עזרה)
25. Nikolas C Papanikolaou; Eleftheria G Hatzidaki; Stamatis Belivanis; George N Tzanakakis; Aristidis M Tsatsakis (2005). "Lead toxicity update. A brief review". Medical Science Monitor. 11 (10): RA329-36. PMID 16192916.
26. Griffin et al. 1975 as cited in ATSDR 2005
27. Rabinowitz et al. 1976 as cited in ATSDR 2005
28. Baribeau, Danielle A; Anagnostou, Evdokia (2015). "Oxytocin and vasopressin: linking pituitary neuropeptides and their receptors to social neurocircuits". Frontiers in Neuroscience. 9: 335. doi:10.3389/fnins.2015.00335. ISSN 1662-453X. PMC 4585313. PMID 26441508.
29. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 7: Neuropeptides". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 195. ISBN 9780071481274. Oxytocin can be delivered to humans via nasal spray following which it crosses the blood–brain barrier. ... In a double-blind experiment, oxytocin spray increased trusting behavior compared to a placebo spray in a monetary game with real money at stake.
30. McGregor IS, Callaghan PD, Hunt GE (במאי 2008). "From ultrasocial to antisocial: a role for oxytocin in the acute reinforcing effects and long-term adverse consequences of drug use?". British Journal of Pharmacology. 154 (2): 358–68. doi:10.1038/bjp.2008.132. PMC 2442436. PMID 18475254. Recent studies also highlight remarkable anxiolytic and prosocial effects of intranasally administered OT in humans, including increased ‘trust’, decreased amygdala activation towards fear-inducing stimuli, improved recognition of social cues and increased gaze directed towards the eye regions of others (Kirsch et al., 2005; Kosfeld et al., 2005; Domes et al., 2006; Guastella et al., 2008) {{cite journal}}: (עזרה)
31. Weisman O, Zagoory-Sharon O, Feldman R (2012). "Intranasal oxytocin administration is reflected in human saliva". Psychoneuroendocrinology. 37 (9): 1582–6. doi:10.1016/j.psyneuen.2012.02.014. PMID 22436536.
32. Huffmeijer R, Alink LR, Tops M, Grewen KM, Light KC, Bakermans-Kranenburg MJ, Ijzendoorn MH (2012). "Salivary levels of oxytocin remain elevated for more than two hours after intranasal oxytocin administration". Neuro Endocrinology Letters. 33 (1): 21–5. PMID 22467107.
33. Miles Hacker; William S. Messer; Kenneth A. Bachmann (19 ביוני 2009). Pharmacology: Principles and Practice. Academic Press. p. 205. ISBN 978-0-08-091922-5. {{cite book}}: (עזרה)
34. Frymoyer, Adam (2019). "Pharmacokinetic Considerations in Neonates". Infectious Disease and Pharmacology. pp. 123–139. doi:10.1016/B978-0-323-54391-0.00011-4. ISBN 9780323543910.
35. Chan, Patrick; Uchizono, James A. (2015). "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anesthetics". Essentials of Pharmacology for Anesthesia, Pain Medicine, and Critical Care. pp. 3–47. doi:10.1007/978-1-4614-8948-1_1. ISBN 978-1-4614-8947-4.
36. Bonate, Peter L.; Howard, Danny R. (2004). Clinical study design and analysis. Arlington, VA: AAPS Press. pp. 237–239. ISBN 9780971176744.
37. Toutain, P. L.; Bousquet-Melou, A. (2004). "Plasma terminal half-life". Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 27 (6): 427–439. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00600.x. ISSN 0140-7783. PMID 15601438.
38. Younggil Kwon (8 במאי 2007). Handbook of Essential Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism for Industrial Scientists. Springer Science & Business Media. pp. 24–. ISBN 978-0-306-46820-9. {{cite book}}: (עזרה)
39. Jericho Hallare, Valerie Gerriets, Half Life, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022