Loading AI tools
אזור בדנ"א האחראי לבקרה של ביטוי גן הסמוך אליו מוויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קַדָּם[1] (באנגלית: Promoter; ובתעתיק לעברית המשמש בז'רגון המדעי: פְּרוֹמוֹטֶר) הוא אזור ב-DNA האחראי לבקרה של ביטוי גן הסמוך אליו. אתר הקַדָּם ממוקם בקצה החמישי של רצף בסיסים המקודד לגנים מתועתקים.
קַדָּמים ממלאים תפקיד מכריע וחיוני בתחילת ביטוי גנים. תפקידם העיקרי הוא לווסת את תהליך התעתוק, שהוא השלב הראשון בביטוי גנים. קַדָּמים מספקים אתרי קישור עבור רנ"א פולימראז, האנזים האחראי לסינתזה של רנ"א על פי רצף הדנ"א.
המבנה והרצף של הקַדָּמים משתנה בין אורגניזמים שונים. בארכאונים ובחיידקים, הקדמים בדרך כלל קצרים, באורך של כ-100–200 זוגות בסיסים. לעומת זאת, באיאוקריוטים, הקדמים מורכבים יותר ויכולים להגיע עד 1000 זוגות בסיסים באורכם.
קַדָּם של גן מסוים יכול לקבוע מתי והיכן הגן מועתק. לדוגמה, חלק מהקדמים פעילים רק בסוגי תאים או רקמות ספציפיות, בעוד שאחרים פעילים רק בתגובה לגירויים מסוימים. הקַדָּם יכול גם לקבוע את רמת הביטוי של הגן. גנים עם קַדָּמים חזקים מתועתקים לעיתים קרובות יותר מאשר גנים עם קדמים חלשים. על ידי שליטה בפעילות של הקַדָּמים, תאים יכולים לאפשר שהגנים יתועתקו אך ורק במידת הצורך.
הקַדָּם הראשון שזוהה היה חלק מהתגלית של אופרון הלקטוז בחיידקים. בתחילת שנות ה-60, פרנסואה ז'קוב וז'אק מונו ערכו מחקר חלוצי במכון פסטר בפריז, בו הם חקרו כיצד חיידקי Escherichia coli (E. coli) מפרקים את סוכר הלקטוז.[2] במהלך המחקר, הם חשפו את קיומו של רצף המתפקד כמתג גנטי השולט על תעתוק שלושה גנים (lacZ, lacY, lacA) המקודדים לשלושה אנזימים בעלי פונקציות הקשורות בוויסות מטבולי של סוכר הלקטוז בחיידקי E. coli. תעתוק של מספר גנים המבוקר יחד על ידי אזור בקרה וקדם אחד זכה לכינוי אופרון.
ליתר פירוט, ז'קוב ומונו הבחינו שבהיעדר לקטוז, נקשר גורם מעכב (repressor, דכאן) לאתר המפעיל (operator), ומונע מרנ"א פולימראז להיקשר לקַדָּם ולתעתק את הגנים. במקביל, בנוכחות לקטוז, הרפרסור אינו פעיל, מה שמאפשר לרנ"א פולימראז להיקשר לקַדָּם ולהתחיל את ביטוי הגנים.[3]
גילוי הקַדָּמים ותפקידם בביטוי גנים בתוך אופרון הלקטוז הייתה תגלית פורצת דרך שסיפקה הבנה בסיסית לאופן שבו גנים מבוקרים בחיידקים. מחקרם של ז'קוב ומונו לא רק תרם לפיתוח מושג האופרון, אלא גם הניח את היסוד למחקרים עתידיים על ויסות ביטוי גנים הן בפרוקריוטים והן באיאוקריוטים.
בקרת התחלת התעתוק תלויה בעיקרה בשתי אינטראקציות שיכולות להתרחש בין חלבונים לדנ"א בסמוך למקום התחלת התעתוק של גן מסוים.[4]
האינטראקציה הראשונה מתרחשת על גבי הדנ"א במיקום תחילת התעתוק, כלומר ברצף הבסיסים של הקַדָּם. כאשר נקשר חלבון הרנ"א פולימראז לרצף הקַדָּם תהליך התעתוק מתחיל במרחק של בסיסים אחדים ממקום הקדם. באופן כללי, לכל גן חייב להיות קדם, אחרת לא ניתן לתעתק אותו.
האינטראקציה השנייה מתרחשת על גבי הדנ"א באזורים הסמוכים לקַדָּם. אינטראקציה זו קובעת אם יתרחש תעתוקו של הגן על ידי בקרת נגישותו של הרנ"א פולימראז לקדם בשיתוף פעולה עם פקטורי תיעתוק – חלבונים קושרי דנ"א וכאלה שקושרים את הרנ"א פולימראז ומבקרים את פעולת התיעתוק. מקטעי הדנ"א שבדרך כלל סמוכים לקַדָּם, כמו מַעַצְמִים (Enhancers), משתיקים (Silencers) או מפעילים (Operators), משמשים כאתרי קישור לחלבוני בקרה כמו משַפעילים (Activators), דַּכְּאָנים (Repressors) וגורמי תעתוק (Transcription factors).
מיקומם של הקדמים ואתרים אחרים הקשורים לתעתוק מסומנים בדרך כלל בסימן שלילי (-) או בסימן חיובי (+) ביחס לאתר תחילת התעתוק (Transcription start site). כאשר מדובר בקַדָּם, מיקומו תמיד יהיה בסימן שלילי (-) מכיוון שקדמים תמיד ממוקמים במעלה הזרם (upstream) ביחס לאתר התחלת התיעתוק. לעומת זאת, כאשר מדובר באתר הנמצא במורד הזרם (downstream), הסימן שלו יהיה חיובי (+), כך שעל פי המוסכמה, בסיס הדנ"א הראשון המתועתק ממוספר כבסיס 1+ .
בחיידקים, בדרך כלל, קישורו של חלבון משפעל (Activator) לאתר המטרה שלו בדנ"א מסייע פיזית לקישור הרנ"א פולימראז לקַדָּם הקרוב אליו, מה שמאפשר התחלת התעתוק (בקרה חיובית). במקביל, קישורו של דכאן (repressor) לאתר המפעיל (operator) יוצר הפרעה פיזית בקישורו של הרנ"א פולימראז לקַדָּם או חסימת תנועתו לאורך שרשרת הדנ"א, מה שמעכב את תהליך התעתוק (בקרה שלילית). יחד, חלבונים בקרתיים אלה ואתרי הקישור שלהם מהווים מתגים גנטיים השולטים בשינויים יעילים בביטוי גנים המתרחשים בתגובה לתנאים סביבתיים.[5]
תחילת תעתוק בחיידקים הוא תהליך מבוקר שכולל אינטראקציה ישירה בין הרנ"א פולימראז לבין הקַדָּם. רנ"א פולימראז בחיידקים הוא הולואנזים (Holoenzyme) שמורכב מאנזים ליבה (תצמיד של חמש תתי-יחידות: שתי תת-יחידות α, אחת β, אחת β', ואחת ꞷ) וגורם סיגמא (תת-יחידה σ) שממלא תפקיד משמעותי בזיהוי וקשירת הקַדָּם. גורמי סיגמא מגוונים מסוגלים לזהות רצפי קַדָּמים שונים ומאפשרים לרנ''א פולימראז לאתחל תעתוק במגוון רחב של גנים.[6][7]
הקדם בחיידקים מכיל שלושה אזורים חשובים (איור 1):
יחד, אלמנט זיהוי הליבה, אלמנט 10- ואלמנט 35- מתפקדים כאותות זיהוי שמכוונים את הרנ"א פולימראז לאזור הקדם. אינטראקציה בין תתי היחידות השונות לאלמנטים אלה הכרחית להתחלת התעתוק.
באיאוקריוטים בקרת גנים היא מורכבת יותר מאשר בחיידקים והיא משלבת עיצוב מחדש של כרומטין, גורמי תעתוק, מַעַצְמִים, משתיקים ועוד. גורמי תיעתוק אאוקריוטים יכולים להיות באינטראקציה עם רצפי מַעַצְמִים (Enhancers), משתיקים (Silencers) ומבודדים (insulators) הנמצאים רחוק יותר מאזור הקדם המרכזי.[12] קישורם של גורמי התעתוק לרכיב מַעַצְם יכול לעודד ביטוי גנים, ובמקביל, קישורם לרכיב משתיק עלול לעכב את הביטוי.
בהשוואה לחיידקים, בתאים אאוקריוטים יש יותר מאנזים רנ"א פולימראז אחד, כל אחד מהאנזימים האלה מעורב בסינתזה של תת-קבוצה של תעתיקים, אשר שונים בפונקציה, מבנה, שכיחות, ועוד. כל רנ"א פולימראז מזהה ומתעתק סוגים ספציפיים של גנים:[13][14]
בתאים של יצורים אאוקריוטים ישנם שלושה רכיבים מרכזיים בעלי תפקידים שונים (איור 2):[15]
ליבת הקדם (Core promoter)
אזור ליבת הקַדָּם בדרך כלל משתרע על פני קטע קצר יחסית של דנ"א, בדרך כלל באורך של 50–100 זוגות בסיסים, והוא ממוקם מיד במעלה הזרם של אתר התחלת התעתוק (1+). האלמנטים העיקריים של הקדמים חיוניים לקביעת הדיוק והיעילות של תהליך התחלת התעתוק.[16] ישנם מספר אלמנטים של ליבת הקדם הנמצאים בדרך כלל בגנים של אאוקריוטיים. שלושה מהאלמנטים העיקריים הידועים ביותר של ליבת הקדם כוללים: תיבת TATA, אלמנט התחלת התיעתוק (INR) ואלמנט הזיהוי (B).
קדם פרוקסימלי (Proximal promoter)
קדם דיסטלי (Distal promoter):
החלק האחרון של אזור הקדם נקרא הקדם הדיסטלי, והוא נמצא במעלה הזרם ביחס לקדם הפרוקסימלי. הקדם הדיסטלי מכיל גם אתרי קישור של גורמי תעתוק.[22]
בנוסף, לאיאוקריוטים יש מגוון של אזורים ואלמנטים נוספים שיכולים להיחשב כחלק מרצף הקדם, כגון DPE (downstream promoter element), תיבת ה-CAAT ותיבת ה-CG ועוד אלמנטים רגולטוריים אחרים מרוחקים יותר מאזור הקדם (איור 2).[23]
ארכיאה היא קבוצה של מיקרואורגניזמים חד-תאיים הדומים לחיידקים בהיבטים מסוימים, אך יש להם מאפיינים גנטיים וביוכימיים ייחודיים האופייניים לגידול בסביבות קיצון (מליחות גבוהה, טמפרטורה גבוהה ועוד). בעוד שארכאונים חולקים דמיון עם חיידקים, הקדמים בדנ"א של ארכאה דומים יותר לאלה שבאאוקריוטים.[24]
קדמים בארכאה חולקים את שלושת הרכיבים החיוניים להתחלת תעתוק בגנים של אאוקריוטים ואף מציגים הומולוגיה קרובה למנגנון התיעתוק שלהם.[25]
בעוד שקדמים ארכאוניים מכילים אלמנטים שמורים כגון INR, TATA Box ו- BRE (איור 3), אשר קיימים גם בקדמים של איאוקריוטים, הרצף והמבנה של אלמנטים אלה שונים בין שתי העל-ממלכות. לדוגמה, תיבת ה-TATA בקדם בארכאה נמצאת סביב 26/27- ביחס לאתר התחלת התעתוק, בעוד שבאאיקריוטים היא ממוקמת סביב 30-.
יתר על כן, תהליך תחילת התעתוק בארכאה כולל הרכבה של קומפלקס PIC (pre-initiation complex), הכולל את הרנ"א פולימראז וכמה גורמי תעתוק הכוללים TBP (TATA-binding protein) ו- TFB (transcription factor B). תהליך זה דומה להרכבת קומפלקס PIC באיאוקריוטים, הכולל רנ"א פולימראז II ומספר גורמי תעתוק. אולם, ישנם גם הבדלים בתהליך התחלת התעתוק בין ארכאונים ואאוקריוטים. לדוגמה, גורמי תעתוק ארכיאוניים כגון TFE ו- TFB הוכחו כבעלי דמיון מבני ופונקציונלי לגורמי תעתוק אוקריוטיים TFIIE ו- TFIIB, בהתאמה, אך יש להם גם תכונות ייחודיות המשקפים את הביולוגיה הייחודית של ארכיאה.[25][26]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.