NEIL1

A NEIL1 (ou ADN glicosilase similar a Nei 1) é un encima que en humanos está codificado no xene NEIL1 do cromosoma 15.^[1][2]

PDB 1tdh
NEIL1
Identificadores
Símbolo	NEIL1
Símbolos alt.	FPG1, NEI1, hFPG1, nei like DNA glycosylase 1
Entrez	79661
RefSeq	NP_001243481.1
UniProt	Q96FI4
Outros datos
Locus	Cr. 15 :(75.35 – 75.36 Mb)

A proteína NEIL1 pertence a unha clase de ADN glicosilases homólogas á familia da Fpg/Nei bacteriana. Estas glicosilases inician o primeiro paso da reparación por escisión de bases ao clivaren bases danadas por especies reactivas do oxíxeno e introducir unha rotura na febra de ADN por medio da reacción de liase asociada.^[2]

Dianas de NEIL1

NEIL1 recoñece e elimina certas bases danadas polas especies reactivas do oxíxeno e despois corta o sitio abásico por eliminación β,δ, deixando extremos 3′ e 5′-fosfato. NEIL1 recoñece pirimidinas oxidadas, formamidopirimidinas, residuos de timina oxidados no grupo metilo, e ambos os isómeros da timina glicol.^[3] Os mellores substratos para a NEIL1 humana parecen ser as lesións de hidantoína, guanidinohidantoína, e espiroiminodihidantoína, que son produtos de ulterior oxidación da 8-oxoG. NEIL1 ten tamén a capacidade de eliminar lesións de ADNs monocatenarios de estruturas do ADN con forma de burbulla ou bifurcadas. Como a expresión de NEIL1 é dependente do ciclo celular, e como actúa en estruturas do ADN bifurcadas e interacciona con PCNA e FEN-1, propúxose que NEIL1 funciona na reparación do ADN asociada á replicación.

Deficiencia en cancros

NEIL1 é un dos xenes de reparación do ADN que con máis frecuecia están hipermetilados no carcinoma de células ecamosas de cabeza e pescozo.^[4] Ao avaliar 160 xenes humanos de reparación do ADN para a metilación anormal no mencionado carcinoma, o 62% dos tumores estaban hipermetilados na rexión promotora de NEIL1, causando que o ARN mensaxeiro e a proteína NEIL1 queden reprimidas. Ao avaliar 8 xenes de reparación do ADN en tumores de cancro de pulmón de células non pequenas,^[5] o 42% deles estaban hipermetilados na rexión promotora de NEIL1. Esta era a deficiencia na reparación do ADN máis frecuente que se atopou entre os 8 xenes de reparación examinados. NEIL1 é tamén un dos seis xenes de reparación do ADN hipermetilados na súa rexión promotora en mostras de cancro colorrectal.^[6]

Aínda que outros xenes de reparación do ADN como MGMT e MLH1 son a miíudo avaliados para comprobar a súa represión epixenética en moitos tipos de cancro,^[7] a deficiencia de NEIL1 non se adoita a avaliar, pero pero podería ser tamén importante en cancros.

Os danos no ADN parecen ser a causa primaria subxacente do cancro.^[7][8] Se a reparación do ADN é deficiente, os danos no ADN tenden a acumularse. Ese exceso de danos pode incrementar os erros mutacionais durante a replicación do ADN debido á síntese translesión tendente ao erro. O exceso de danos no ADN pode tamén incrementar as alteracións epixenéticas debido a erros durante a reparación do ADN.^[9][10] Esas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar a un cancro.

No cancro e colon as mutacións na liña xerminal en xenes de reparación do ADN causan só do 2 ao 5% dos casos.^[11] Porén, a metilación da rexión promotora de xenes de reparación do ADN (incluíndo NEIL1^[6]) está frecuentemente asociada con cancros de colon e pode ser un importante factor causal neses cancros.^[7]

Notas

1. Hazra TK, Izumi T, Boldogh I, Imhoff B, Kow YW, Jaruga P, Dizdaroglu M, Mitra S (Mar 2002). "Identification and characterization of a human DNA glycosylase for repair of modified bases in oxidatively damaged DNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (6): 3523–8. PMC 122556. PMID 11904416. doi:10.1073/pnas.062053799.
2. "Entrez Gene: NEIL1 nei endonuclease VIII-like 1 (E. coli)".
3. Nemec AA, Wallace SS, Sweasy JB (Oct 2010). "Variant base excision repair proteins: contributors to genomic instability". Seminars in Cancer Biology 20 (5): 320–8. PMC 3254599. PMID 20955798. doi:10.1016/j.semcancer.2010.10.010.
4. Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L, Claus R, Lasitschka F, Campos B, Oakes CC, Bermejo JL, Herold-Mende C, Plass C, Schmezer P (Dec 2012). "Epigenetic screen of human DNA repair genes identifies aberrant promoter methylation of NEIL1 in head and neck squamous cell carcinoma". Oncogene 31 (49): 5108–16. PMID 22286769. doi:10.1038/onc.2011.660.
5. Do H, Wong NC, Murone C, John T, Solomon B, Mitchell PL, Dobrovic A (2014). "A critical re-assessment of DNA repair gene promoter methylation in non-small cell lung carcinoma". Scientific Reports 4: 4186. PMC 3935198. PMID 24569633. doi:10.1038/srep04186.
6. Farkas SA, Vymetalkova V, Vodickova L, Vodicka P, Nilsson TK (Apr 2014). "DNA methylation changes in genes frequently mutated in sporadic colorectal cancer and in the DNA repair and Wnt/β-catenin signaling pathway genes". Epigenomics 6 (2): 179–91. PMID 24811787. doi:10.2217/epi.14.7.
7. Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H (2013). "DNA Damage, DNA Repair and Cancer". En Chen C. New Research Directions in DNA Repair. InTech. ISBN 978-953-51-1114-6. doi:10.5772/53919.
8. Kastan MB (2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. PMID 18403632. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020.
9. O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genetics 4 (8): e1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155.
10. Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (Jul 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLoS Genetics 3 (7): e110. PMC 1913100. PMID 17616978. doi:10.1371/journal.pgen.0030110.
11. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (Jun 2010). "Hereditary and familial colon cancer". Gastroenterology 138 (6): 2044–58. PMID 20420945. doi:10.1053/j.gastro.2010.01.054.

Bibliografía

• Takao M, Kanno S, Kobayashi K, Zhang QM, Yonei S, van der Horst GT, Yasui A (Nov 2002). "A back-up glycosylase in Nth1 knock-out mice is a functional Nei (endonuclease VIII) homologue". The Journal of Biological Chemistry 277 (44): 42205–13. PMID 12200441. doi:10.1074/jbc.M206884200.
• Morland I, Rolseth V, Luna L, Rognes T, Bjørås M, Seeberg E (Nov 2002). "Human DNA glycosylases of the bacterial Fpg/MutM superfamily: an alternative pathway for the repair of 8-oxoguanine and other oxidation products in DNA". Nucleic Acids Research 30 (22): 4926–36. PMC 137166. PMID 12433996. doi:10.1093/nar/gkf618.
• Bandaru V, Sunkara S, Wallace SS, Bond JP (Jul 2002). "A novel human DNA glycosylase that removes oxidative DNA damage and is homologous to Escherichia coli endonuclease VIII". DNA Repair 1 (7): 517–29. PMID 12509226. doi:10.1016/S1568-7864(02)00036-8.
• Dou H, Mitra S, Hazra TK (Dec 2003). "Repair of oxidized bases in DNA bubble structures by human DNA glycosylases NEIL1 and NEIL2". The Journal of Biological Chemistry 278 (50): 49679–84. PMID 14522990. doi:10.1074/jbc.M308658200.
• Katafuchi A, Nakano T, Masaoka A, Terato H, Iwai S, Hanaoka F, Ide H (Apr 2004). "Differential specificity of human and Escherichia coli endonuclease III and VIII homologues for oxidative base lesions". The Journal of Biological Chemistry 279 (14): 14464–71. PMID 14734554. doi:10.1074/jbc.M400393200.
• Bandaru V, Cooper W, Wallace SS, Doublié S (Jun 2004). "Overproduction, crystallization and preliminary crystallographic analysis of a novel human DNA-repair enzyme that recognizes oxidative DNA damage". Acta Crystallographica Section D 60 (Pt 6): 1142–4. PMID 15159582. doi:10.1107/S0907444904007929.
• Doublié S, Bandaru V, Bond JP, Wallace SS (Jul 2004). "The crystal structure of human endonuclease VIII-like 1 (NEIL1) reveals a zincless finger motif required for glycosylase activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (28): 10284–9. PMC 478564. PMID 15232006. doi:10.1073/pnas.0402051101.
• Wiederhold L, Leppard JB, Kedar P, Karimi-Busheri F, Rasouli-Nia A, Weinfeld M, Tomkinson AE, Izumi T, Prasad R, Wilson SH, Mitra S, Hazra TK (Jul 2004). "AP endonuclease-independent DNA base excision repair in human cells". Molecular Cell 15 (2): 209–20. PMID 15260972. doi:10.1016/j.molcel.2004.06.003.
• Shinmura K, Tao H, Goto M, Igarashi H, Taniguchi T, Maekawa M, Takezaki T, Sugimura H (Dec 2004). "Inactivating mutations of the human base excision repair gene NEIL1 in gastric cancer". Carcinogenesis 25 (12): 2311–7. PMID 15319300. doi:10.1093/carcin/bgh267.
• Mokkapati SK, Wiederhold L, Hazra TK, Mitra S (Sep 2004). "Stimulation of DNA glycosylase activity of OGG1 by NEIL1: functional collaboration between two human DNA glycosylases". Biochemistry 43 (36): 11596–604. PMID 15350146. doi:10.1021/bi049097i.
• Zhang QM, Yonekura S, Takao M, Yasui A, Sugiyama H, Yonei S (Jan 2005). "DNA glycosylase activities for thymine residues oxidized in the methyl group are functions of the hNEIL1 and hNTH1 enzymes in human cells". DNA Repair 4 (1): 71–9. PMID 15533839. doi:10.1016/j.dnarep.2004.08.002.
• Das A, Hazra TK, Boldogh I, Mitra S, Bhakat KK (Oct 2005). "Induction of the human oxidized base-specific DNA glycosylase NEIL1 by reactive oxygen species". The Journal of Biological Chemistry 280 (42): 35272–80. PMID 16118226. doi:10.1074/jbc.M505526200.
• Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (Oct 2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature 437 (7062): 1173–8. PMID 16189514. doi:10.1038/nature04209.
• Ocampo-Hafalla MT, Altamirano A, Basu AK, Chan MK, Ocampo JE, Cummings A, Boorstein RJ, Cunningham RP, Teebor GW (Apr 2006). "Repair of thymine glycol by hNth1 and hNeil1 is modulated by base pairing and cis-trans epimerization". DNA Repair 5 (4): 444–54. PMID 16446124. doi:10.1016/j.dnarep.2005.12.004.
• Broderick P, Bagratuni T, Vijayakrishnan J, Lubbe S, Chandler I, Houlston RS (2006). "Evaluation of NTHL1, NEIL1, NEIL2, MPG, TDG, UNG and SMUG1 genes in familial colorectal cancer predisposition". BMC Cancer 6: 243. PMC 1624846. PMID 17029639. doi:10.1186/1471-2407-6-243.
• Katafuchi A, Matsubara M, Terato H, Iwai S, Hanaoka F, Ide H (2007). "Damage specificity of human DNA glycosylases for oxidative pyrimidine lesions". Nucleic Acids Symposium Series 48 (48): 175–6. PMID 17150535. doi:10.1093/nass/48.1.175.