A neprilisina ou CD10 (cluster de diferenciación 10), tamén chamada metaloendopeptidase de membrana, endopeptidase neutra (NEP)[1], e antíxeno da leucemia linfoblástica aguda común (CALLA)[1], é un enzima metaloprotease dependente de cinc que é unha proteína integral de membrana. O encima, con número EC 3.4.24.11 [1], degrada diversos pequenos péptidos que foron segregados, entre os que o máis salientable é o péptido amiloide beta, cuxo pregamento anormal e agregación no tecido nervioso foi considerado unha causa da enfermidade de Alzheimer. A proteína sintetízase dentro da célula como unha proteína de membrana, e despois de ser procesada no aparato de Golgi transpórtase á membrana plasmática, onde expón o seu dominio extracelular (residuos 52-749[2]). Nas neuronas, a neprilisina está regulada pola proteína nicastrina, un compoñente do complexo da gamma secretase, que realiza un dos pasos necesarios para o procesamento da proteína precursora amiloide para converterse en amiloide beta.[3]
Regulación do amiloide beta
As mutacións no xene da neprilisina foron asociadas coas formas familiares da enfermidade de Alzheimer,[4] e os ratos knockout deficientes en neprilisina presentan tanto un comportamento discapacitado de tipo alzhéimer coma deposición de beta-amiloide no cerebro,[5] o que proporciona fortes evidencias da asociación da proteína co proceso do alzhéimer. Como se pensa que a neprilisina intervén na reacción limitante na degradación do amiloide beta,[6] foi considerada como unha diana terapéutica potencial; identificáronse compostos como a hormona peptídica somatostatina que incrementan o nivel de actividade do encima.[7] Unha hipótese para explicar a forte dependencia da incidencia do alzhéimer coa idade céntrase no declive da produción de somatostatina no cerebro da xente de avanzada idade, a cal deprimiría a actividade da neprilisina e promovería a agregación de amiloide beta non procesado.[8] O declive da actividade da neprilisina coa idade pode explicarse tamén por danos oxidativos, que se sabe que son un dos factores causantes do alzhéimer; encontráronse altos niveis de neprilisina inapropiadamente oxidada en pacientes de alzhéimer en comparación con persoas maiores cognitivamente normais.[9]
Outras actividades
Intervén na destrución de péptidos opioides como as Met- e Leu-encefalinas nas que corta os enlaces Gly-Phe e ten capacidade de degradar diversas anxiotensinas [10], o factor natriurético auricular[11] e con actividade de elastase.[12]
Péptidos de sinalización
A neprilisina está tamén asociada con outros procesos bioquímicos, e a súa expresión é particularmente alta nos tecidos de riles e pulmóns. Os inhibidores foron designados co ánimo de desenvolver axentes analxésicos e antihipertensivos que actúan impedindo a actividade da neprilisina contra péptidos de sinalización como as encefalinas, substancia P, endotelina, e factor natriurético auricular.[13][14]
Observáronse asociacións entre a expresión da neprilisina e varios tipos de cancro; porén, a relación entre a expresión da neprilisina e a carcinoxénese non está moi clara. Nos estudos con biomarcadores do cancro, o xene da neprilisina é xeralmente denominado CD10 ou CALLA. Nalgúns tipos de cancro, como o carcinoma metastático e algúns melanomas avanzados, a neprilisina está sobreexpresada;[15] noutros tipos, principalmente en cancros de pulmón, a neprilisina está regulada á baixa, e así non pode modular a sinalización autócrina que favorece o crecemento de células cancerosas por medio de péptidos secretados como son os homólogos de mamíferos relacionados coa bombesina.[16]
Algúns extractos de plantas (extractos de metanol de Ceropegia rupicola, Kniphofia sumarae, Plectranthus cf barbatus, e un extracto acuoso de Pavetta longiflora) poden inhibir a actividade encimática da endopeptidase neutra.[17]
Inhibidores
- AHU-377, un compoñente de LCZ696
- Omapatrilat
- RB-101
- UK-414,495
Notas
Véxase tamén
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
