Apolipoproteína C3

A apolipoproteína C3 (tamén chamada apolipoproteína C-III ou apo-CIII, entre outros nomes) é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene APOC3 do cromosoma 11. A apolipoproteína C3 é segregada polo fígado e polo intestino delgado e encóntrase en lipoproteínas ricas en triglicéridos como os quilomicrons, as lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL) e no chamado colesterol restante ou remanente.^[1]

APOC3
Estruturas dispoñibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB PDB 2JQ3
Identificadores
Nomenclatura	Outros nomes APOC3, APOCIII, HALP2, apolipoproteína C3, Apo-C3, ApoC-3
Símbolo	APOC3 (HGNC: 610)
Identificadores externos	OMIM: 107720 HomoloGene: 81615 EBI: APOC3 GeneCards: Xene APOC3 UniProt: APOC3
Locus	Cr. 11 q3.3
Ontoloxía Xénica Referencias: AmiGO / QuickGO
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies	Humano Rato
Entrez	345 n/a
Ensembl	Véxase HS n/a
UniProt	P02656 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_000040 n/a
RefSeq (proteína) NCBI	NP_000031 n/a
Localización (UCSC)	n/a n/a
PubMed (Busca)	345

Estrutura

ApoC-III
Identificadores
Símbolo	ApoC-III
Pfam	PF05778
InterPro	IPR008403
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

A apolipoproteína C3 é unha proteína relativamente pequena que contén 79 aminoácidos que poden estar glicosilados na treonina-74.^[2] As glicoformas máis abundantes caracterízanse por ter un disacárido formado por unha galactosa (ligada a O) enlazada cunha N-acetilgalactosamina (Gal- GalNAc), modificado adicionalmente con ata dous residuos de ácido siálico. Glicoformas menos abundantes caracterízanse por ter restos de glicanos máis complexos e fucosilados.^[3]

Función

A APOC3 inhibe a lipoproteína lipase e a lipase hepática; pénsase que inhibe a captación hepática^[4] de partículas ricas en triglicéridos. Os xenes APOA1, APOC3 e APOA4 están estreitamente ligados tanto no xenoma de ratas coma no humano. Os xenes APOA1 e APOA4 son transcritos da memsma febra, mentres que os xenes APOA1 e APOC3 son transcritos converxentemente. Un incremento nos niveis de apolipoproteína C3 induce o desenvolvemento de hipertrigliceridemia. Evidencias recentes indican un papel intracelular da apolipoproteína C3 na promoción da ensamblaxe e secreción de partículas VLDL ricas en triglicéridos polas células hepáticas en condicións de abundancia de lípidos.^[5] Porén, dúas mutacións puntuais que ocorren de forma natural na secuencia codificacnte da apolipoproteína C3 humana, concretamente Ala23Thr e Lys58Glu, impiden a ensamblaxe intracelular e a secrción de partículas VLDL ricas en triglicéridos polas células hepáticas.^[6][7]

Importancia clínica

A sobreexpresión de apolipoproteína C3 en humanos contribúe á aterosclerose.^[1] Descubríronse dous novos haplotipos de susceptibilidade (denominados P2-S2-X1 e P1-S2-X1) no clúster xénico ApoAI-CIII-AIV do cromosoma 11q23; os cales confiren aproximadamente un risco tres veces maior do normal de padecer enfermidade coronaria^[8] así como a diabetes mellitus non insulínica.^[9] En persoas que padecen diabetes de tipo 2, un nivel elevado en plasma de apolipoproteína C3 está asociado cun maior nivel de triglicéridos no plasma e maior calcificación da arteria coronaria (unha medida da aterosclerose subclínica).^[10]

A apolipoproteína C3 atrasa o catabolismo de partículas ricas en triglicéridos. As partículas de colesterol HDL que levan apolipoproteína C3 están asociadas cun incremento, en vez de cunha diminución, do risco de enfermidade cardíaca coronaria.^[11]

A elevación dos niveis de apolipoproteína C3 atopada en estudos de variacións xenéticas pode predispoñer aos pacientes á enfermidade do fígado graxo non alcohólico.

A apolipoproteína C3 e as HDL

A apolipoproteína C3 tamén se encontra en partículas HDL. A formación de HDL que contén apolipoproteína C3 non consise simplemente na unión da apolipoproteína C3 con partículas de HDL preexistentes, senón que require o ABCA1 transportado por lípidos de maneira similar ás HDL que conteñen apolipoproteína C1.^[12] A acumulación de apolipoproteína C3 nas HDL é importante para o mantemento da homeostase dos triglicéridos do plasma, xa que impide que haxa unha excesiva cantidade de apolipoproteína C3 nas VLDL e outras lipoproteínas ricas en triglicéridos, e isto impide a inhibición da inhibición de LpL mediada por apolipoproteína C3 e a subseguinte hidrólise de triglicéridos do plasma. Isto explica a hipertrigliceridemia asociada coa deficiencia en ABCA1 en pacientes con enfermidade de Tangier.

Notas

1. Khetarpal SA, Zeng X, Millar JS, Vitali C, Somasundara AVH, Zanoni P, Landro JA, Barucci N, Zavadoski WJ, Sun Z, de Haard H, Toth IV, Peloso GM, Natarajan P, Cuchel M, Lund-Katz S, Phillips MC, Tall AR, Kathiresan S, DaSilva-Jardine P, Yates NA, Rader D (2017). "A human APOC3 missense variant and monoclonal antibody accelerate apoC-III clearance and lower triglyceride-rich lipoprotein levels". Nature Medicine 23 (9): 1086–1094. PMC 5669375. PMID 28825717. doi:10.1038/nm.4390.
2. Vaith P, Assmann G, Uhlenbruck G (xuño de 1978). "Characterization of the oligosaccharide side chain of apolipoprotein C-III from human plasma very low density lipoproteins". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 541 (2): 234–40. PMID 208636. doi:10.1016/0304-4165(78)90396-3.
3. Nicolardi S, van der Burgt YE, Dragan I, Hensbergen PJ, Deelder AM (maio de 2013). "Identification of new apolipoprotein-CIII glycoforms with ultrahigh resolution MALDI-FTICR mass spectrometry of human sera". Journal of Proteome Research 12 (5): 2260–68. PMID 23527852. doi:10.1021/pr400136p.
4. Mendivil CO, Zheng C, Furtado J, Lel J, Sacks FM (febreiro de 2010). "Metabolism of very-low-density lipoprotein and low-density lipoprotein containing apolipoprotein C-III and not other small apolipoproteins". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 30 (2): 239–45. PMC 2818784. PMID 19910636. doi:10.1161/ATVBAHA.109.197830.
5. Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, Links PH, Zhao Y, Iqbal J, Hussain MM, Parks RJ, Wang Y, Yao Z (xaneiro de 2010). "Expression of apolipoprotein C-III in McA-RH7777 cells enhances VLDL assembly and secretion under lipid-rich conditions". Journal of Lipid Research 51 (1): 150–161. PMC 2789775. PMID 19622837. doi:10.1194/M900346-JLR200.
6. Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, Zhou H, Jiang ZG, Zhao Y, Iqbal J, Hussain MM, Figeys D, Wang Y, Yao Z (xuño de 2010). "Functional analysis of the missense APOC3 mutation Ala23Thr associated with human hypotriglyceridemia". Journal of Lipid Research 51 (6): 1524–1534. PMC 3035516. PMID 20097930. doi:10.1194/jlr.M005108.
7. Qin W, Sundaram M, Wang Y, Zhou H, Zhong S, Chang CC, Manhas S, Yao EF, Parks RJ, McFie PJ, Stone SJ, Jiang ZG, Wang C, Figeys D, Jia W, Yao Z (agosto de 2011). "Missense mutation in APOC3 within the C-terminal lipid binding domain of human ApoC-III results in impaired assembly and secretion of triacylglycerol-rich very low density lipoproteins: evidence that ApoC-III plays a major role in the formation of lipid precursors within the microsomal lumen". The Journal of Biological Chemistry 286 (31): 27769–27780. PMC 3149367. PMID 21676879. doi:10.1074/jbc.M110.203679.
8. Singh P, Singh M, Kaur TP, Grewal SS (novembro de 2008). "A novel haplotype in ApoAI-CIII-AIV gene region is detrimental to Northwest Indians with coronary heart disease". International Journal of Cardiology 130 (3): e93–5. PMID 17825930. doi:10.1016/j.ijcard.2007.07.029.
9. Singh P, Singh M, Gaur S, Kaur T (xuño de 2007). "The ApoAI-CIII-AIV gene cluster and its relation to lipid levels in type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease: determination of a novel susceptible haplotype". Diabetes & Vascular Disease Research 4 (2): 124–29. PMID 17654446. doi:10.3132/dvdr.2007.030.
10. Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV, Qasim A, Rader DJ, Reilly MP (2015). "Plasma apolipoprotein C-III levels, triglycerides, and coronary artery calcification in type 2 diabetics". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 35 (8): 1880–1888. PMC 4556282. PMID 26069232. doi:10.1161/ATVBAHA.115.305415.
11. Sacks FM, Zheng C, Cohn JS (2011). "Complexities of plasma apolipoprotein C-III metabolism". Journal of Lipid Research 52 (6): 1067–1070. PMC 3090227. PMID 21421846. doi:10.1194/jlr.E015701.
12. Kypreos KE (2008). "ABCA1 Promotes the de Novo Biogenesis of Apolipoprotein CIII-Containing HDL Particles in Vivo and Modulates the Severity of Apolipoprotein CIII-Induced Hypertriglyceridemia". Biochemistry 47 (39): 10491–10502. PMID 18767813. doi:10.1021/bi801249c.

Véxase tamén

Ligazóns externas

• Apolipoprotein C-III Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Localización no xenoma humano de APOC3 e páxina con detalles sobre o xene APOC3 no UCSC Genome Browser.

Bibliografía

• von Eckardstein A, Holz H, Sandkamp M, Weng W, Funke H, Assmann G (maio de 1991). "Apolipoprotein C-III(Lys58----Glu). Identification of an apolipoprotein C-III variant in a family with hyperalphalipoproteinemia". The Journal of Clinical Investigation 87 (5): 1724–31. PMC 295277. PMID 2022742. doi:10.1172/JCI115190.
• Karathanasis SK, Zannis VI, Breslow JL (abril de 1985). "Isolation and characterization of cDNA clones corresponding to two different human apoC-III alleles". Journal of Lipid Research 26 (4): 451–56. PMID 2989400. doi:10.1016/S0022-2275(20)34359-5.
• Karathanasis SK, Oettgen P, Haddad IA, Antonarakis SE (novembro de 1986). "Structure, evolution, and polymorphisms of the human apolipoprotein A4 gene (APOA4)". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 83 (22): 8457–61. Bibcode:1986PNAS...83.8457K. PMC 386949. PMID 3095836. doi:10.1073/pnas.83.22.8457.
• Maeda H, Hashimoto RK, Ogura T, Hiraga S, Uzawa H (decembro de 1987). "Molecular cloning of a human apoC-III variant: Thr 74----Ala 74 mutation prevents O-glycosylation". Journal of Lipid Research 28 (12): 1405–09. PMID 3123586. doi:10.1016/S0022-2275(20)38574-6.
• Karathanasis SK (outubro de 1985). "Apolipoprotein multigene family: tandem organization of human apolipoprotein AI, CIII, and AIV genes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (19): 6374–78. Bibcode:1985PNAS...82.6374K. PMC 390718. PMID 3931073. doi:10.1073/pnas.82.19.6374.
• Zannis VI, Cole FS, Jackson CL, Kurnit DM, Karathanasis SK (xullo de 1985). "Distribution of apolipoprotein A-I, C-II, C-III, and E mRNA in fetal human tissues. Time-dependent induction of apolipoprotein E mRNA by cultures of human monocyte-macrophages". Biochemistry 24 (16): 4450–55. PMID 3931677. doi:10.1021/bi00337a028.
• Shelley CS, Sharpe CR, Baralle FE, Shoulders CC (novembro de 1985). "Comparison of the human apolipoprotein genes. Apo AII presents a unique functional intron-exon junction". Journal of Molecular Biology 186 (1): 43–51. PMID 3935800. doi:10.1016/0022-2836(85)90255-4.
• Hospattankar AV, Brewer HB, Ronan R, Fairwell T (marzo de 1986). "Amino acid sequence of human plasma apolipoprotein C-III from normolipidemic subjects". FEBS Letters 197 (1–2): 67–73. PMID 3949020. doi:10.1016/0014-5793(86)80300-3.
• Brewer HB, Shulman R, Herbert P, Ronan R, Wehrly K (agosto de 1974). "The complete amino acid sequence of alanine apolipoprotein (apoC-3), and apolipoprotein from human plasma very low density lipoproteins". The Journal of Biological Chemistry 249 (15): 4975–84. PMID 4846755. doi:10.1016/S0021-9258(19)42416-2.
• Karathanasis SK, McPherson J, Zannis VI, Breslow JL (1983). "Linkage of human apolipoproteins A-I and C-III genes". Nature 304 (5924): 371–73. Bibcode:1983Natur.304..371K. PMID 6308458. doi:10.1038/304371a0.
• Sharpe CR, Sidoli A, Shelley CS, Lucero MA, Shoulders CC, Baralle FE (maio de 1984). "Human apolipoproteins AI, AII, CII and CIII. cDNA sequences and mRNA abundance". Nucleic Acids Research 12 (9): 3917–32. PMC 318799. PMID 6328445. doi:10.1093/nar/12.9.3917.
• Law SW, Gray G, Brewer HB (abril de 1983). "cDNA cloning of human apoA-I: amino acid sequence of preproapoA-I". Biochemical and Biophysical Research Communications 112 (1): 257–64. PMID 6404278. doi:10.1016/0006-291X(83)91824-7.
• Protter AA, Levy-Wilson B, Miller J, Bencen G, White T, Seilhamer JJ (decembro de 1984). "Isolation and sequence analysis of the human apolipoprotein CIII gene and the intergenic region between the apo AI and apo CIII genes". DNA 3 (6): 449–56. PMID 6439535. doi:10.1089/dna.1.1984.3.449.
• Levy-Wilson B, Appleby V, Protter A, Auperin D, Seilhamer JJ (outubro de 1984). "Isolation and DNA sequence of full-length cDNA for human preapolipoprotein CIII". DNA 3 (5): 359–64. PMID 6548954. doi:10.1089/dna.1984.3.359.
• Dammerman M, Sandkuijl LA, Halaas JL, Chung W, Breslow JL (maio de 1993). "An apolipoprotein CIII haplotype protective against hypertriglyceridemia is specified by promoter and 3' untranslated region polymorphisms". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (10): 4562–66. Bibcode:1993PNAS...90.4562D. PMC 46552. PMID 8099442. doi:10.1073/pnas.90.10.4562.
• Wu JH, Kao JT, Wen MS, Lo SK (maio de 2000). "DNA polymorphisms at the apolipoprotein A1-CIII loci in Taiwanese: correlation of plasma APOCIII with triglyceride level and body mass index". Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan Yi Zhi 99 (5): 367–74. PMID 10870325.
• Geraci MW, Moore M, Gesell T, Yeager ME, Alger L, Golpon H, Gao B, Loyd JE, Tuder RM, Voelkel NF (marzo de 2001). "Gene expression patterns in the lungs of patients with primary pulmonary hypertension: a gene microarray analysis". Circulation Research 88 (6): 555–62. PMID 11282888. doi:10.1161/01.RES.88.6.555.
• Inoue Y, Miyazaki M, Tsuji T, Sakaguchi M, Fukaya K, Huh NH, Namba M (novembro de 2001). "Reactivation of liver-specific gene expression in an immortalized human hepatocyte cell line by introduction of the human HNF4alpha2 gene". International Journal of Molecular Medicine 8 (5): 481–87. PMID 11605014. doi:10.3892/ijmm.8.5.481.
• Pastier D, Lacorte JM, Chambaz J, Cardot P, Ribeiro A (abril de 2002). "Two initiator-like elements are required for the combined activation of the human apolipoprotein C-III promoter by upstream stimulatory factor and hepatic nuclear factor-4". The Journal of Biological Chemistry 277 (17): 15199–206. PMID 11839757. doi:10.1074/jbc.M200227200.
• Chhabra S, Narang R, Krishnan LR, Vasisht S, Agarwal DP, Srivastava LM, Manchanda SC, Das N (xuño de 2002). "Apolipoprotein C3 SstI polymorphism and triglyceride levels in Asian Indians". BMC Genetics 3: 9. PMC 116591. PMID 12052247. doi:10.1186/1471-2156-3-9.