Préséniline 1

La préséniline 1 est une protéine dont le gène est le PSEN1 et dont la mutation est responsable de formes familiales de la maladie d'Alzheimer.

PSEN1
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 2KR6, 5A63, 4UIS, 5FN3, 5FN4, 5FN5, 5FN2
Identifiants
Aliases	PSEN1
IDs externes	OMIM: 104311 MGI: 1202717 HomoloGene: 7186 GeneCards: PSEN1
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 14 humain[1] Locus 14q24.2 Début 73,136,418 bp[1] Fin 73,223,691 bp[1]
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 12 (souris)[2] Locus 12 D1|12 38.84 cM Début 83,734,926 bp[2] Fin 83,781,973 bp[2]
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans gyrus frontal moyen corps calleux C1 segment monocyte rectum tendon calcanéen mucosa of ileum nerf sural liquide amniotique sang Fortement exprimé dans transitional epithelium of urinary bladder tube séminifère primary oocyte left colon glande submandibulaire granulocyte iléon cheville spermatide zygote Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire PDZ domain binding cadherin binding activité peptidasique beta-catenin binding liaison protéique calcium channel activity aspartic-type endopeptidase activity endopeptidase activity activité hydrolase aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving Composant cellulaire membrane nucléaire membrane mitochondrie ciliary rootlet neuron projection gamma-secretase complex noyau kinétochore centrosome réticulum endoplasmique rugueux dendritic shaft aggresome surface cellulaire membrane-bounded organelle réticulum endoplasmique radeau lipidique appareil de Golgi cône de croissance Plaque motrice intracellulaire axone nuclear outer membrane membrane du réticulum endoplasmique Golgi membrane integral component of plasma membrane Réticulum endoplasmique lisse lysosomal membrane jonction cellulaire dendrite présynapse membrane mitochondriale interne vésicule cytoplasmique cytoplasme membrane plasmique cortex cellulaire integral component of membrane azurophil granule membrane Z discdkac soma perinuclear region of cytoplasm early endosome vésicule synaptique complexe macromoléculaire sarcolemma synapse membrane synaptique integral component of presynaptic membrane endosome early endosome membrane prolongement cellulaire Processus biologique negative regulation of neuron apoptotic process Somitogenèse positive regulation of protein phosphorylation positive regulation of MAP kinase activity positive regulation of catalytic activity mitochondrial transport développement postembryonnaire positive regulation of dendritic spine development cellular response to DNA damage stimulus heart looping blood vessel development membrane protein ectodomain proteolysis regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity regulation of resting membrane potential regulation of synaptic transmission, glutamatergic amyloid precursor protein catabolic process apoptose thymus development positive regulation of coagulation negative regulation of apoptotic signaling pathway développement d'un neurone mémoire endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis response to oxidative stress autophagosome assembly régulation positive de la transcription dépendante de l'ADN développement du cœur negative regulation of axonogenesis embryonic limb morphogenesis locomotion Mémoire protein transport cerebral cortex cell migration positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process L-glutamate transmembrane transport brain morphogenesis voie de signalisation Notch negative regulation of protein phosphorylation myeloid leukocyte differentiation neuron apoptotic process smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis synaptic vesicle targeting Cajal-Retzius cell differentiation skin morphogenesis negative regulation of protein kinase activity cell fate specification skeletal system morphogenesis regulation of phosphorylation cellular calcium ion homeostasis epithelial cell proliferation migration d'un neurone negative regulation of apoptotic process negative regulation of transcription by RNA polymerase II protéolyse regulation of synaptic plasticity negative regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity adhésion cellulaire hematopoietic progenitor cell differentiation différenciation d'un neurone développement du cortex cérébral canonical Wnt signaling pathway dorsal/ventral neural tube patterning neural retina development positive regulation of protein kinase activity T cell activation involved in immune response neurogenèse intracellular signal transduction protein processing maturation protéique myeloid dendritic cell differentiation autophagie glycosylation de protéine développement cérébral negative regulation of ubiquitin-protein transferase activity choline transport positive regulation of apoptotic process Notch receptor processing negative regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process forebrain development regulation of protein binding T cell receptor signaling pathway segmentation positive regulation of receptor recycling calcium ion transmembrane transport amyloid-beta formation amyloid precursor protein metabolic process neutrophil degranulation regulation of canonical Wnt signaling pathway amyloid-beta metabolic process positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane astrocyte activation involved in immune response regulation of neuron projection development cerebellum development positive regulation of protein binding Notch receptor processing, ligand-dependent positive regulation of phosphorylation astrocyte activation organisation d'une synapse cell-cell adhesion cellular response to amyloid-beta negative regulation of core promoter binding negative regulation of low-density lipoprotein receptor activity positive regulation of amyloid fibril formation neuron projection maintenance membrane protein intracellular domain proteolysis positive regulation of protein import into nucleus ephrin receptor signaling pathway positive regulation of gene expression negative regulation of gene expression positive regulation of glycolytic process Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 5663 19164 Ensembl ENSG00000080815 ENSMUSG00000019969 UniProt P49768 P49769 RefSeq (mRNA) NM_000021 NM_007318 NM_007319 NM_008943 NM_001362271 RefSeq (protéine) NP_000012 NP_015557 NP_001349200 Localisation (UCSC) Chr 14: 73.14 – 73.22 Mb Chr 12: 83.73 – 83.78 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
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Protéine et gène

Le gène est situé sur le chromosome 14 humain.

Rôles

Il s'agit de l'un des quatre composants de la préséniline, qui a une activité protéolytique intervenant, entre autres, dans l'activité de la gamma secrétase. La préséniline 1 pourrait être un cofacteur de cette dernière ou jouer un rôle équivalent^[5].

Son déficit entraîne également l'accumulation de synucléines dans des vacuoles neuronales^[6].

La préséniline interviendrait également dans la protéolyse durant l'autophagie^[7] et dans l'homéostasie des canaux calciques^[8].

Maladie d'Alzheimer secondaire à une mutation sur le PSEN1

Plus de 100 mutations de ce gène ont été décrites^[9] entraînant une démence avec transmission autosomique dominante. La présentation clinique en est très variable suggérant l'intervention d'autres facteurs^[9]. la mutation la plus fréquente est nommée E280A et est décrite dans une population colombienne, avec un déficit cognitif à partir de 45 ans et un tableau démentiel à partir de 50 ans, le tableau n'étant pas, là non plus, univoque^[10].

Ces mutations entraînent une dysfonction de la gamma secrétase^[11] dont l'un des substrats est la protéine précurseur de l'amyloïde, génératrice des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

Notes et références

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000080815 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000019969 - Ensembl, May 2017
3. « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
4. « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
5. (en) Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, Diehl TS, Kimberly WT, Selkoe DJ, « Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and γ-secretase activity », Nature, vol. 398, n^o 6727,‎ 1999, p. 513–7. (PMID 10206644, DOI 10.1038/19077, lire en ligne)
6. (en) Wilson CA, Murphy DD, Giasson BI, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM, « Degradative organelles containing mislocalized alpha-and beta-synuclein proliferate in presenilin-1 null neurons », J Cell Biol, vol. 165, n^o 3,‎ 2004, p. 335–46. (PMID 15123735, PMCID PMC2172178, DOI 10.1083/jcb.200403061, lire en ligne)
7. (en) Lee JH, Yu WH, Kumar A et al., « Lysosomal proteolysis and autophagy require presenilin 1 and are disrupted by Alzheimer-related PS1 mutations », Cell, n^o 7,‎ 2010 vol=141, p. 1146–58. (PMID 20541250, PMCID PMC3647462, DOI 10.1016/j.cell.2010.05.008, lire en ligne)
8. (en) Sepulveda-Falla D, Barrera-Ocampo A, Hagel C et al., « Familial Alzheimer’s disease–associated presenilin-1 alters cerebellar activity and calcium homeostasis », J Clin Invest, vol. 124, n^o 4,‎ 2014, p. 1552-67. (PMID 24569455, PMCID PMC3973081, DOI 10.1172/JCI66407.)
9. (en) Larner AJ, Doran M, « Clinical phenotypic heterogeneity of Alzheimer’s disease associated with mutations of the presenilin-1 gene », J Neurol, vol. 253, n^o 2,‎ 2006, p. 139–58. (PMID 16267640, DOI 10.1007/s00415-005-0019-5, lire en ligne)
10. (en) Sepulveda-Falla D, Glatzel M, Lopera F, « Phenotypic profile of early-onset familial Alzheimer’s disease caused by presenilin-1 E280A mutation », J Alzheimers Dis, vol. 32, n^o 1,‎ 2012, p. 1–12. (PMID 22766738, DOI 10.3233/JAD-2012-120907, lire en ligne)
11. (en) Chavez-Gutierrez L, Bammens L, Benilova I et al., « The mechanism of γ-Secretase dysfunction in familial Alzheimer disease », EMBO J, vol. 31, n^o 10,‎ 2012, p. 2261–74. (PMID 22505025, PMCID PMC3364747, DOI 10.1038/emboj.2012.79, lire en ligne)

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