Arrivé aux États-Unis à l'âge de huit ans avec son père, un comte suédois ayant renoncé à son titre quand il a émigré, Donald Hamilton est diplômé de l'université de Chicago en 1938. Il sert dans la marine pendant la Seconde Guerre mondiale.
Il commence une carrière d'écrivain en 1947 avec la publication d'un roman policier, Date with Darkness. Il écrit également plusieurs westerns, dont The Big Country, roman qui sera adapté au cinéma en 1958 par William Wyler sous le titre Les Grands Espaces, avec Gregory Peck, Jean Simmons et Carroll Baker.
Devant le succès des romans de Ian Fleming avec James Bond, il abandonne le genre policier pour écrire des romans d’espionnage. En 1960, il crée le personnage de Matt Helm, agent des services secrets que l'on retrouve dans vingt-sept romans jusqu'en 1993. Deux des romans de la série, The Retaliators et The Terrorizers, ont été nommés en 1977 et 1978 pour le prix Edgar-Allan-Poe du meilleur roman. Au cinéma, Matt Helm a été interprété à quatre reprises par Dean Martin et, dans la série téléviséeMatt Helm, c'est Anthony Franciosa qui incarne le rôle-titre.
Donald Hamilton passe les dernières années de sa vie dans son pays natal.
Claude Mesplède et Jean-Jacques Schleret, SN, voyage au bout de la Noire: inventaire de 732 auteurs et de leurs œuvres publiés en séries Noire et Blème: suivi d'une filmographie complète, Paris, Futuropolis, , 476p. (OCLC11972030), p.173-174.