Cytotoxicité

La cytotoxicité est la propriété d'un agent chimique ou biologique à être toxique pour les cellules, éventuellement jusqu'à les détruire.

B-lanac (lectine), un B-lanac bi-cytotoxique

Exemples d'agents cytotoxiques

• Médicaments cytostatiques.
• Lymphocyte T cytotoxique^[1], responsable de l'immunité cellulaire.
• Lymphocyte NK, responsable de l'immunité naturelle (Natural Killer).
• Actinomycine D.
• Le venin de la vipère heurtante (Bitis arietans).

Physiologie cellulaire

Le traitement des cellules par un composé cytotoxique peut entraîner une variété de conséquences. Les cellules peuvent subir une nécrose, dans laquelle elles perdent leur intégrité membranaire et meurent rapidement à la suite d'une lyse cellulaire. Les cellules peuvent s'arrêter activement de croître et de se diviser (diminution de la viabilité cellulaire), ou les cellules peuvent activer un programme génétique de mort cellulaire contrôlée (apoptose)^[2],[3].

Les cellules qui subissent une nécrose présentent généralement un gonflement rapide, perdent l'intégrité de la membrane, arrêtent le métabolisme et libèrent leur contenu dans l'environnement. Les cellules qui subissent une nécrose rapide in vitro n'ont pas assez de temps ou d'énergie pour activer les machines apoptotiques et n'exprimeront pas de marqueurs apoptotiques. L'apoptose est caractérisée par des événements cytologiques et moléculaires bien définis, y compris une modification de l'indice de réfraction de la cellule, un retrait cytoplasmique, une condensation nucléaire et un clivage de l'ADN en fragments de taille régulière. Les cellules en culture qui subissent une apoptose finissent par subir une nécrose secondaire. Elles stopperont le métabolisme, perdront l'intégrité de la membrane et la lyse^[4].

Prédiction de la capacité cytotoxique d'une molécule

Un sujet très important en cytotoxicité est la prédiction de la cytotoxicité de composés chimiques sur la base de mesures précédentes, c'est-à-dire de tests in-silico^[5]. Pour cela, de nombreuses méthodes QSAR et de criblage virtuel ont été proposées. Une comparaison indépendante de ces méthodes a été effectuée dans le cadre du projet "Toxicologie au XXI^e siècle"^[6].

Oncologie

La chimiothérapie dans le traitement du cancer repose souvent sur la capacité des agents cytotoxiques à tuer ou à endommager les cellules cancéreuses qui se reproduisent ; La chimiothérapie cible notamment les cellules cancéreuses en division rapide^[7].

Système immunitaire

Cette illustration présente un aperçu des différentes voies dépendantes des FcγR et du complément pouvant conduire à l’élimination d’une cellule cible après opsonisation par des anticorps IgG. De gauche à droite, cela peut inclure : une induction d’apoptose de la cellule cible par les cellules NK via les interactions Fas/FasL ou via les granzyme/perforine ; la reconnaissance de la cellule opsonisée par des cellules phagocytaires, conduisant soit à la phagocytose de la cellule entière, soit au retrait de fragments membranaires opsonisés par trogocytose, ce qui peut mener à l’apoptose de la cellule cible (trogoptose) ; le regroupement (crosslinking) de récepteurs pro-apoptotiques opsonisés, tels que DR4 ou DR5, à la surface de la cellule cible via des FcγR (comme FcγRIIb) exprimés sur la cellule effectrice, induisant ainsi l’apoptose de la cellule cible. En outre, les voies dépendantes du complément permettant l’élimination de la cellule cible comprennent la phagocytose des cellules opsonisées par le complément par des phagocytes, ou la lyse directe des cellules cibles via la voie lytique du complément. Le terme ADCC indique qu’une cellule effectrice opsonisée est impliquée dans la déplétion de la cellule cible, tandis que le terme CDC indique qu’aucune cellule effectrice n’est impliquée dans la déplétion de la cellule cible. Le symbole +/− indique que dans certains cas, une signalisation rétrograde dans la cellule effectrice est nécessaire pour une ADCC.

Selon le type de cellule effectrice impliquée (phagocyte ou cellule NK ou la voie effectrice mise en jeu (système des récepteurs Fcγ [FcγR] ou système du complément) dans l’élimination des cellules cibles, différents termes sont utilisés pour décrire le mécanisme sous-jacent de l’activité cytotoxique des anticorps. Les termes les plus couramment utilisés sont :

• cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC) ce qui nécessite que la cellule cible soit marquée par un anticorps et une contribution des cellules NK et de voies effectrices telles que la perforine et la granzyme, ou encore les interactions Fas-FasL dans le processus de destruction des cellules cibles^[8],[9] ;
• phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP), suggérant que la cellule cible opsonisée est éliminée par phagocytose par des cellules myéloïdes^[10],[11].

De plus, les cellules cibles peuvent être éliminées par des anticorps cytotoxiques via la voie classique du complément, qui peut se produire par l’opsonisation via le composant C3b du complément, suivie de la reconnaissance par les récepteurs du complément présents sur les cellules phagocytaires, induisant la phagocytose de la cellule cible (une forme de ADCP dépendante du complément) ou, en l’absence de cellules effectrices, via la cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

Plus récemment, le terme trogocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCT) a été introduit pour décrire le retrait de fragments de la surface cellulaire, incluant l’antigène cible d’une cellule opsonisée, par des cellules effectrices exprimant des récepteurs Fcγ^[12],[13]. Lorsque la trogocytose cellulaire dépendante des anticorps conduit à la mort de la cellule cible, ce phénomène est également appelé trogoptose, par lequel les neutrophiles et les macrophages peuvent détruire les cellules opsonisées en plus de la phagocytose^[12],[13].

Enfin, les anticorps cytotoxiques peuvent induire la mort des cellules cibles en activant des voies de signalisation pro-apoptotiques dans celles-ci. In vivo, cela requiert la présence de récepteurs Fcγ cellulaires pour permettre un regroupement de haut niveau des récepteurs de mort correspondants, et peut donc être désigné comme apoptose cellulaire dépendante des anticorps (ADCA)^{[14],[15],[16]}.

La cytotoxicité à médiation lymphocytaire, par contre, n'a pas besoin d'être médiée par des anticorps, pas plus que la cytotoxicité dépendante des compléments (CDC), qui est médiée par le système du complément. On distingue trois groupes de lymphocytes cytotoxiques :

• lymphocyte T cytotoxique ;
• lymphocyte NK ;
• lymphocyte NKT.

Risques pour les soignants

Les soignants (hospitaliers notamment) ainsi que les coursiers transportant les préparations de médicaments, sont discrètement mais parfois significativement exposés à des médicaments cytotoxiques (surtout utilisés contre le cancers), sachant qu'en outre ces médicaments sont par ailleurs généralement également génotoxiques, cancérogènes ou toxiques pour la reproduction^[17].

L'exposition professionnelle est généralement révélée par dosage des cytotoxiques ou de leurs métabolites dans les urines, et/ou via des analyses de prélèvements de surface ou de filtres dans leur environnement de travail^[17].
Les sources de contamination sont l'inhalation ou l'ingestion chronique ou accidentelle de faibles doses de produits à partir de surfaces contaminées ou d'aérosols^[17].

Plusieurs études ont démontré des effets génotoxiques et pour la reproduction chez des agents de santé du secteur de l'oncologie (diminution de la fertilité féminine, risque accru d'avortement et de malformation fœtale)^[17].

Les femmes enceintes ou songeant à enfanter, et celles qui allaitent ne devraient pas être affectées à la reconstitution, l'administration et l'élimination de ces produits^[17].