Actinomycine D

L’actinomycine D, ou dactinomycine (DCI), est un antibiotique peptidique isolé en 1940 à partir de bactéries du genre Streptomyces. C'est l'un des premiers antibiotiques pour lesquels on a mis en évidence des propriétés anticancéreuses^[4] et c'est l'un des plus anciens traitements chimiothérapeutiques. Elle a pour effet de bloquer la transcription de l'ADN en ARN messager par l'ARN polymérase en se fixant au voisinage du promoteur^[5].

Actinomycine D
Structure de l'actinomycine D
Identification
Synonymes	Dactinomycine
No CAS	50-76-0
No ECHA	100.000.058
No CE	200-063-6
No RTECS	AU1575000
Code ATC	L01DA01
DrugBank	DB00970
PubChem	457193
ChEBI	27666
SMILES	[H][C@@]12CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1ccc(C)c3oc4c(C)c(=O)c(N)c(C(=O)N[C@H]5[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@]6([H])CCCN6C(=O)[C@H](NC5=O)C(C)C)c4nc13)[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C2=O)C(C)C PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C62H86N12O16/c1-27(2)42-59(84)73-23-17-19-36(73)57(82)69(13)25-38(75)71(15)48(29(5)6)61(86)88-33(11)44(55(80)65-42)67-53(78)35-22-21-31(9)51-46(35)64-47-40(41(63)50(77)32(10)52(47)90-51)54(79)68-45-34(12)89-62(87)49(30(7)8)72(16)39(76)26-70(14)58(83)37-20-18-24-74(37)60(85)43(28(3)4)66-56(45)81/h21-22,27-30,33-34,36-37,42-45,48-49H,17-20,23-26,63H2,1-16H3,(H,65,80)(H,66,81)(H,67,78)(H,68,79)/t33-,34-,36+,37+,42-,43-,44+,45+,48+,49+/m1/s1/f/h65-68H Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C62H86N12O16/c1-27(2)42-59(84)73-23-17-19-36(73)57(82)69(13)25-38(75)71(15)48(29(5)6)61(86)88-33(11)44(55(80)65-42)67-53(78)35-22-21-31(9)51-46(35)64-47-40(41(63)50(77)32(10)52(47)90-51)54(79)68-45-34(12)89-62(87)49(30(7)8)72(16)39(76)26-70(14)58(83)37-20-18-24-74(37)60(85)43(28(3)4)66-56(45)81/h21-22,27-30,33-34,36-37,42-45,48-49H,17-20,23-26,63H2,1-16H3,(H,65,80)(H,66,81)(H,67,78)(H,68,79)/t33-,34-,36+,37+,42-,43-,44+,45+,48+,49+/m1/s1 Std. InChIKey : RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N
Apparence	poudre rouge à orange
Propriétés chimiques
Formule	C62H86N12O16  [Isomères]
Masse molaire[1]	1 255,417 ± 0,062 8 g/mol C 59,32 %, H 6,9 %, N 13,39 %, O 20,39 %,
Propriétés physiques
T° fusion	241,5 à 243 °C
Solubilité	1 mg·ml-1 DMSO. Sol dans l'eau à 10 °C, l'éthanol, le propylène glycol.
Précautions
SGH[2]
Danger H300, P264 et P301+P310 H300 : Mortel en cas d'ingestion P264 : Se laver … soigneusement après manipulation. P301+P310 : En cas d'ingestion : appeler immédiatement un CENTRE ANTIPOISON ou un médecin.
Transport[2]
60    3462    Code Kemler : 60 : matière toxique ou présentant un degré mineur de toxicité Numéro ONU : 3462 : TOXINES EXTRAITES D'ORGANISMES VIVANTS, SOLIDES, N.S.A. Classe : 6.1 Étiquette : 6.1 : Matières toxiques Emballage : Groupe d'emballage II : matières moyennement dangereuses ;
Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[3]
Écotoxicologie
DL50	13 mg·kg-1 souris oral 1,025 mg·kg-1 souris i.v. 0,5 mg·kg-1 souris s.c. 0,75 mg·kg-1 souris i.p.
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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En médecine

L'actinomycine D est administrée par injection intraveineuse et utilisée dans la prise en charge d'un large éventail de cancers, dont :

• les maladies trophoblastiques gestationnelles^[6] ;
• la môle hydatiforme (grossesse môlaire) maligne^[7] ;
• la tumeur de Wilms^[8] (néphroblastome) ;
• le rhabdomyosarcome^[9] ;
• le sarcome d'Ewing^[10].

Elle peut être associée à d'autres médications telles que la vincristine et le cyclophosphamide dans les traitements de ces deux dernières maladies.

Elle peut également être utilisée pour accroître l'efficacité des radiothérapies en limitant l'hyperplasie des tissus néoplasiques induite par la réparation des effets du rayonnement^[11].

Elle peut provoquer un certain nombre d'effets secondaires tels que l'aplasie médullaire, la fatigue, l'alopécie, l'aphte, l'anorexie et la diarrhée. L'actinomycine D est par ailleurs un vésicant en cas d'extravasation.

En recherche

L'actinomycine D peut être utilisée en biologie moléculaire comme un anti-mitotique, et un agent intercalant de l'ADN, bien que l'hydroxyurée soit plus pratique en laboratoire comme inhibiteur de la réplication de l'ADN.

Elle est utilisée, ainsi que son dérivé fluorescent la 7-aminoactinomycine D (7-AAD), pour marquer les échantillons biologiques pour les applications de microscopie et de cytométrie en flux. Leur affinité pour les régions riches en paires de bases G–C en font d'excellents marqueurs pour l'ADN. Le 7-AAD se lie à l'ADN monocaténaire, ce qui en fait un outil utile pour étudier l'apoptose et distinguer les cellules vivantes des cellules mortes^[12].

Notes et références

1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. Entrée « Actinomycin D » dans la base de données de produits chimiques GESTIS de la IFA (organisme allemand responsable de la sécurité et de la santé au travail) (allemand, anglais), accès le 2 juin 2014 (JavaScript nécessaire)
3. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 3 : Inclassables quant à leur cancérogénicité pour l'Homme »^{(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)}, sur monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009).
4. (en) Ulrich Hollstein, « Actinomycin. Chemistry and mechanism of action », Chemical Reviews, vol. 74, n^o 6,‎ décembre 1974, p. 625–652 (DOI 10.1021/cr60292a002, lire en ligne)
5. (en) H. M. Sobell, « Actinomycin and DNA transcription », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 82, n^o 16,‎ août 1985, p. 5328-5331 (PMID 2410919, PMCID 390561, DOI 10.1073/pnas.82.16.5328, lire en ligne)
6. (en) T. TURAN, O. KARACAY, G. TULUNAY, N. BORAN, S. KOC, S. BOZOK et M.F. KOSE, « Results with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia », International Journal of Gynecological Cancer, vol. 16, n^o 3,‎ mai-juin 2006, p. 1432-1438 (PMID 16803542, DOI 10.1111/j.1525-1438.2006.00606.x, lire en ligne)
7. (en) Elza Maria Hartmann Uberti, Maria do Carmo Fajardo, Silvia Villa Verde Ribeiro Ferreira, Maurício Vannoni Pereira, Raquel Cristina Seger, Maria Amélia Rolla Moreira, Magali Duarte Torres, Gilberto de Nápoli et Helena Schmid, « Reproductive outcome after discharge of patients with high-risk hydatidiform mole with or without use of one bolus dose of actinomycin D, as prophylactic chemotherapy, during the uterine evacuation of molar pregnancy », Gynecologic Oncology, vol. 115, n^o 3,‎ décembre 2009, p. 476-481 (PMID 19818481, DOI 10.1016/j.ygyno.2009.09.012, lire en ligne)
8. (en) Abd El-Aal HH, Habib EE et Mishrif MM., « Wilms' tumor: the experience of the pediatric unit of Kasr El-Aini center of radiation oncology and nuclear medicine (NEMROCK) », Journal of the Egyptian National Cancer Institute, vol. 17, n^o 4,‎ décembre 2005, p. 308-314 (PMID 17102824, lire en ligne)
9. (en) Soumen Khatua, Chandrika N. Nair et Kanjaksha Ghosh, « Immune-mediated thrombocytopenia following dactinomycin therapy in a child with alveolar rhabdomyosarcoma: the unresolved issues », Pedriatic Hematology / Oncology, vol. 26, n^o 11,‎ novembre 2004, p. 777-779 (PMID 15543019, DOI 10.1097/00043426-200411000-00020, lire en ligne)
10. (en) Norman Jaffe, Dip Paed, Demetrius Traggis, Stephen Salian et J. Robert Cassady, « Improved outlook for Ewing's sarcoma with combination chemotherapy (vincristine, actinomycin D and cyclophosphamide) and radiation therapy », Cancer, vol. 38, n^o 5,‎ novembre 1976, p. 1925-1930 (PMID 991106, DOI 10.1002/1097-0142(197611)38:5<1925::AID-CNCR2820380510>3.0.CO;2-J, lire en ligne)
11. (en) Ronald F. Hagemann et Joseph P. Concannon, « Mechanism of intestinal radiosensitization by actinomycin D », British Journal of Radiology, vol. 46, n^o 544,‎ avril 1973, p. 302-308 (PMID 4720744, DOI 10.1259/0007-1285-46-544-302, lire en ligne)
12. (en) Ken Toba, Tadashi Koike, Kenichi Watanabe, Ichiro Fuse, Masuhiro Takahashi, Shigeo Hashimoto, Hidenobu Takahashi, Takashi Abe, Toshio Yano, Yasuhiko Shibazaki, Hiromi Itoh et Yoshifusa Aizawa, « Cell kinetic study of normal humanbone marrow hematopoiesis andacute leukemia using 7AAD/PY », Haematology, vol. 64, n^o 1,‎ janvier 2000, p. 10-21 (PMID 10680701, DOI 10.1034/j.1600-0609.2000.09005.x, lire en ligne)

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