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composé chimique De Wikipédia, l'encyclopédie libre
Pour les articles homonymes, voir ACh.
L'acétylcholine, abrégée en ACh, est un neurotransmetteur qui joue un rôle important aussi bien dans le système nerveux central, où elle est impliquée dans la mémoire et l'apprentissage, que dans le système nerveux périphérique, notamment dans l'activité musculaire et les fonctions végétatives. L'acétylcholine est un ester produit par l'enzyme choline acétyltransférase à partir de l'acétyl-CoA dont l'action est médiée par les récepteurs nicotiniques et muscariniques. L’ACh fut l’objet d’études pionnières qui conduisirent à la formulation des grands principes de la neurotransmission. En effet, dans la première moitié du XXe siècle, l'ACh fut le premier neurotransmetteur identifié dans le système nerveux, d'abord pour son rôle inhibiteur sur l'activité cardiaque. Néanmoins, au niveau de la jonction neuromusculaire, l'ACh a un effet excitateur et au sein du système nerveux central son action combine des effets neuromodulateurs sur la plasticité synaptique, l'apprentissage et l'activation physiologique.
| Acétylcholine | ||
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| Acétylcholine | ||
| Identification | ||
|---|---|---|
| Nom UICPA | 2-acétoxyéthyl-triméthylammonium | |
| Synonymes |
ACh |
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| No CAS | ||
| No ECHA | 100.000.118 | |
| No CE | 200-128-9 | |
| Code ATC | S01 | |
| DrugBank | DB03128 | |
| PubChem | 187 | |
| No E | E1001(i) | |
| SMILES | ||
| InChI | ||
| Propriétés chimiques | ||
| Formule | C7H16NO2 [Isomères] |
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| Masse molaire[1] | 146,207 4 ± 0,007 5 g/mol C 57,5 %, H 11,03 %, N 9,58 %, O 21,89 %, |
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| Précautions | ||
| Directive 67/548/EEC | ||
 Xi |
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| Écotoxicologie | ||
| DL50 | 11 mg·kg-1 (souris, i.v.) 170 mg·kg-1 (souris, i.p.)[2] |
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| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
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En 1914, le physiologiste anglais Henry Hallett Dale fut le premier à isoler l'acétylcholine à partir d'un organisme, l'ergot du seigle. L’ACh était une molécule déjà connue puisque sa synthèse chimique fut réalisée dès 1867 par le chimiste allemand Adolf von Baeyer. En 1905, le physiologiste anglais John Newport Langley mit en évidence l'activité biologique de l'ACh qui, lorsqu'elle est appliquée sur un muscle squelettique, provoque sa contraction. De la même manière, Dale démontra en 1914 l'action parasympathomimétique de l'ACh sur les organes et tissus périphériques.
En 1921, le pharmacologiste allemand Otto Loewi mit en évidence l'existence du premier neurotransmetteur jamais découvert. Loewi stimula le nerf vague (nerf X) parasympathique d’un cœur isolé de grenouille, ce qui avait logiquement pour conséquence de le ralentir. L’application du liquide de perfusion de ce cœur sur un autre cœur dénervé provoqua également son ralentissement. Ceci prouvait qu’une substance à l'origine de l'action du système nerveux parasympathique était libérée (et diffusait en l’occurrence dans le liquide de perfusion) lors de la stimulation du nerf vague. Cette substance, un neurotransmetteur, fut dénommée dans un premier temps vagustoff (terme dérivé de « vague »), car l'on ne détermina que bien plus tard qu'il s'agissait en fait de l'ACh. En effet, ce n'est qu'en 1929 que Dale et son collègue le physiologiste anglais Harold Ward Dudley (de) révélèrent l'existence de l'ACh dans des organismes animaux, par extraction de celle-ci à partir de la rate du bœuf et du cheval. En 1936, Dale et ses collègues montrèrent que l'ACh est libérée à la jonction neuromusculaire et qu'elle est donc bien le neurotransmetteur responsable de la contraction volontaire des muscles squelettiques.
Otto Loewi et Henry Hallett Dale reçurent conjointement le Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1936 pour leurs travaux sur l'ACh.
De formule chimique CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 et de masse molaire de 146,2 g·mol-1, l'acétylcholine est dérivée de l'acide acétique CH3COOH et de la choline HOCH2CH2N+(CH3)3.
Au cours de l'influx nerveux, l'acétylcholine est libérée au niveau des synapses des neurones dites cholinergiques du système nerveux, pour transmettre l'information nerveuse d'un neurone au suivant. Ces synapses qui utilisent l'acétylcholine comme neurotransmetteur sont appelées synapses cholinergiques.
L'acétylcholine intervient donc au niveau central dans de nombreuses fonctions, comme la régulation de la motricité, perturbée dans la maladie de Parkinson, ou la mémoire, perturbée dans la maladie d'Alzheimer.
La synthèse se fait dans la fibre nerveuse elle-même à partir de la choline et de l’acétyl-coenzyme A. La choline provient soit de l'alimentation soit d'une biosynthèse endogène à partir de la sérine. L'acétyl-coenzyme A est une co-enzyme formée dans les mitochondries de la cellule nerveuse à partir du métabolisme des glucides et des lipides (Beta oxydation).
La synthèse de l'acétylcholine demande de l'énergie mais elle est facilitée par une enzyme : la choline-acétyl-transférase. Celle-ci est synthétisée dans le corps cellulaire puis migre vers la terminaison nerveuse.
Après sa synthèse, l'acétylcholine est stockée dans les vésicules de la membrane présynaptique. On évalue à 300 000 le nombre de vésicules d'une terminaison présynaptique, contenant chacune de 1 000 à 50 000 molécules d'acétylcholine[3].
L'arrivée d'un potentiel d'action au niveau d'une terminaison axonale induit l'ouverture des canaux à Ca++ dépendants du potentiel. L'entrée des ions Ca++ qui s'ensuit provoque la fusion des vésicules à la membrane plasmique et la libération de l'Ach dans la fente synaptique. L’ACh diffuse ensuite de l’autre côté de la synapse et en se fixant sur des récepteurs postsynaptiques, il provoque une modification de la perméabilité ionique membranaire (via des récepteurs ionotropes et/ou métabotropes).
L’ACh doit disparaître de cette synapse. Si on veut que l’influx nerveux produise une décharge de 100 Hz (100 potentiels d'action par seconde), l’ACh doit être détruite en moins d’un centième de seconde. Et en effet, l'acétylcholine subit une hydrolyse en quelques millisecondes par l’acétylcholinestérase, une enzyme présente dans la fente synaptique et associée à la face externe des cellules. L'ACh est hydrolysée en acétate et choline, immédiatement recaptée par le neurone présynaptique via un transporteur sélectif à 12 hélices transmembranaires.
C’est un des moyens pour que le médiateur arrête son action dans la synapse. Un deuxième moyen existe : l’ACh n’est pas détruite mais diffuse en dehors de la synapse.
L'acétylcholine se fixe sur les récepteurs présents à la surface du neurone postsynaptique. Ces récepteurs sont principalement de deux types : nicotiniques et muscariniques. Les premiers sont des canaux cationiques activés par l'acétylcholine, provoquant très rapidement, en quelques millisecondes, une dépolarisation et une excitation. Les seconds, les récepteurs muscariniques, couplés aux protéines G et donc plus lents, peuvent induire des réponses inhibitrices.
Dans le système nerveux végétatif, les récepteurs cholinergiques sont :
Les récepteurs muscariniques font partie de la famille des récepteurs métabotropes à sept domaines transmembranaires (7TM), tout comme les récepteurs adrénergiques. Ils sont largement distribués dans l'organisme et sont très représentés dans le cerveau (M1, M3 et M4).
Ils sont divisés en cinq classes (M1 à M5), issus de gènes distincts, tous clonés.
Les récepteurs nicotiniques font partie de la famille des récepteurs ionotropes. Ils sont présents dans le cerveau, la moelle épinière, les ganglions des systèmes nerveux orthosympathiques et parasympathiques et dans la synapse entre les neurones moteurs et les effecteurs (en). Ces récepteurs pentamériques (deux sous-unités α, une β, une δ et une γ ou ε) d'une masse moléculaire de 280 kDa forment un canal d'un diamètre de 6,5 Å, qui ne s'ouvre qu'après fixation de deux molécules d'acétylcholine sur les sous-unités α. Les deux sous-unités α changent alors de conformation pour permettre le passage d'ions dans le canal ionique. L'acétylcholine est ensuite rapidement dégradée par des acétylcholinestérases pour refermer le canal ionique et stopper l'influx nerveux. En 2009, 17 sous-unités sont connues et séquencées[3] : α1 à α10, β 1 à β 4, γ, δ et ε. Sur le nombre de pentamères possibles assez considérable, seuls une dizaine sont actuellement caractérisés.
L'activation des récepteurs nicotiniques neuronaux N1 (système nerveux central et ganglions périphériques) produit l'ouverture de canaux perméables aux ions sodium Na+ et potassium K+. L'entrée importante d'ions sodium dans le neurone postsynaptique crée une dépolarisation rapide de la membrane et assure la propagation de l'influx nerveux.
Les récepteurs nicotiniques de type musculaire N2 situés sur les jonctions neuromusculaires sont couplés à des canaux sodiques. Leur activation provoque l'entrée de Na+, ce qui produit une dépolarisation localisée appelée potentiel de plaque motrice (PPM). Ce PPM ouvre les canaux Na+ voltage-dépendant et déclenchent un potentiel d'action classique. Celui-ci parcourt la fibre musculaire et pénètre dans le tubule transverse, où il stimulera la libération du calcium contenu dans le réticulum sarcoplasmique. L'élévation de la concentration intracellulaire en ions calcium provoque la contraction des muscles squelettiques.
| Tissu | Effet de l'acétylcholine | Récepteurs impliqués |
| Système nerveux | Mémorisation et apprentissage | M1 |
| Cœur | Diminution de la fréquence cardiaque | M2 |
| Vaisseaux | Vasodilatation, baisse de la pression artérielle | M3 |
| Poumon | Contraction des bronches, sécrétion | M3 |
| Intestins, Estomac | Contractions, sécrétions | M3 |
| Glandes salivaires | Sécrétion | M3 |
| Œil | Contraction de la pupille, larmes | M3 |
| Glande médullosurrénale | Inhibe la sécrétion d'adrénaline (qui n'est plus
stimulée par le système orthosympathique) |
N |
| muscle squelettique | Contraction | N |
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