Il commence sa carrière dans la bande dessinée en créant le personnage de Bobo (fumetto italiano)(it), qui l'a rendu célèbre. Les premières planches sur Bobo paraissent en 1979 dans la revue Linus, dirigée par Oreste Del Buono.
Dans les années 1980, le dessinateur collabore avec les quotidiens Il Messaggero et l'Unità. En 1966, il fonde et dirige Tango (rivista)(it), hebdomadaire satirique dont les collaborateurs notables sont Gino e Michele(it), David Riondino(it), Michele Serra(it), Lorenzo Beccati(it), Francesco Tullio Altan, Ellekappa(it), Daniele Panebarco(it), Andrea Pazienza... En 1987, la revue ayant obtenu un certain succès en version papier, Staino anime Teletango sur Rai 3.
Sergio Staino exerce pour la télévision publique en 1990 et 1993, pour l'émission satirique Cielito lindo (programma televisivo)(it). Il entre dans le milieu du cinéma en participant aux films Cavalli si nasce (1989), Non chiamarmi Omar(it) (1992), ce dernier film se fondant sur un récit d'Altan.
En 2007, Sergio Staino lance la revue Emme (rivista)(it), supplément inclus dans l'édition du lundi de l'Unità, tout en collaborant avec la télévision, le cinéma et le théâtre.
Berlino amore mio. Wir Berliner, wir Berliner sind anders, Berlin, Detlef Heikamp Verlag, 1981.
Aldiqua dell'aldilà, avec Massimo Cavezzali, Bologne, L'isola trovata, 1982. (ISBN88-7225-009-9).
Montemaggio. Una storia partigiana. Liberamente ispirato alla testimonianza di Vittorio Meoni, Rome-Colle Val D'Elsa, l'Unità-Comune di Colle Val d'Elsa, 2003.
Pecciolo contro Talquale, il mostro spazzatura, Modène, F. Panini ragazzi, 2003. (ISBN88-8290-624-8).
Alla ricerca della pecora Fassina. Manuale per compagni incazzati, stanchi, smarriti ma sempre compagni, Florence, Giunti, 2016, (ISBN978-88-0982-937-4).